PRÊMIO PITANGA SANTOS

Mauro Toledo Sirimarco TSBCP
Sergio Zucoloto
Francisco Aprille - TSBCP

resumo: Com o objetivo de comparar os efeitos de dois corticosteróides sintéticos a prednisona e o deflazacort, na cicatrização de anastomoses no intestino grosso, noventa ratos foram estudados. Trinta ratos receberam 1,25mg/kg/dia de prednisona, trinta receberam 1,5 mg/kg/dia de deflazacort e trinta animais (grupo controle) receberam solução de cloreto de sódio a 0,9%. As drogas foram administradas por gavagem desde sete dias antes da cirurgia até a data do sacrificio. Os animais foram submetidos a ressecção segmentar do cólon distal e reconstituição do trânsito intestinal por anastomose término-terminal, em plano único, com sutura contínua invaginante de polipropileno 6-0. De acordo com o sorteio do subgrupo a que pertenciam, os animais foram sacrificados com três, sete e quatorze dias. O peso corporal, a evolução clínica, a cavidade abdominal, os aspectos macro e microscópicos da anastomose e a concentração tecidual de hidroxiprolina de cada animal foram observados. O deflazacort provocou menos efeitos deletérios à cicatrização do que a prednisona, pois no estudo bioquímico não houve diminuição da concentração tecidual de hidroxiprolina nas anastomoses colônicas de ratos tratados com o deflazacort, sacrificados no terceiro e sétimo dias pós-operatórios. Pela histopatologia, ambos corticosteróides reduziram, de maneira semelhante, a intensidade da reação inflamatória aguda do processo cicatricial e a concentração de fibroblastos no terceiro e sétimo dias pós-operatórios.

1-INTRODUÇÃO
Pela ação de vários fatores sintetizados por macrófagos, plaquetas, células endoteliais e linfócitos T, um ferimento desencadeia uma cascata organizada e complexa de eventos celulares e bioquímicos que resultam na reparação do tecido lesado. A cicatrização é o processo de reparo tecidual no qual o tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo fibroso (CLARK, 1996; STEED, 1997).
    O processo de cicatrização das feridas pode ser dividido didaticamente em três fases distintas, porém, superpostas: (1) hemostasia e inflamação, (2) fibroplasia e (3) maturação ou remodelagem. Qualquer falha ou prolongamento em uma fase pode resultar em retardo da cicatrização ou ausência de fechamento da ferida. As falhas na cicatrização das feridas continuam sendo um problema clínico significativo, com grande impacto sobre os custos na assistência à saúde (STEED, 1997; WITTE & BARBUL, 1997).
    Muitos conceitos referentes à cicatrização têm sido formulados com base em observações de feridas na pele: após a hemostasia, ocorre a instalação de uma reação inflamatória cujo exsudato de células fagocitárias reabsorve o sangue extravasado e os produtos da destruição tecidual. Em seguida, há proliferação fibroblástica e endotelial que dá origem ao tecido de granulação. Os fibroblastos desenvolvem grande atividade sintetizadora de colágeno, proteína que se constitui no componente essencial das fibras do tecido conjuntivo dos metazoários em geral. O tecido conjuntivo frouxo, rico em capilares sangüíneos, contém leucócitos e matriz extracelular formada por fibras colágenas finas (colágeno tipo III), ácido hialurônico e moderada quantidade de proteoglicanos. A quantidade de colágeno aumenta com o tempo e com cerca de duas semanas suas fibras passam a predominar na matriz extracelular. O colágeno do tipo I, tendo fibras mais grossas e compactas, adquire proeminência em relação ao tipo III. Esse tecido cicatricial permanece dinâmico nas semanas seguintes: o colágeno vai sendo remodelado, com aumento das ligações transversais, tornando-se mais resistente e estável (FORREST, 1983; PEREIRA, 1993; CLARK, 1996; ECKES et al., 1996).
    O colágeno, glicoproteína composta por três cadeias polipeptídicas em conformação de tríplice hélice, é constituído principalmente pelos aminoácidos glicina, alanina, lisina, prolina, hidroxilisina e hidroxiprolina. A prolil-hidroxilase transforma a prolina em hidroxiprolina, que passa a ser um aminoácido exclusivo do colágeno. A hidroxiprolina está presente em proporções elevadas no colágeno, sendo indispensável para a estabilidade da tríplice hélice da proteína (MILLER, 1976; PEREZ-TAMAYO, 1978; FORREST, 1983; PROCKOP & KIVlRIKKO, 1995).
    A resposta celular na cicatrização é similar nos diversos tecidos, mas a duração e a magnitude de cada fase da seqüência cicatricial podem variar (BALLANTYNE, 1983; HENDRIKS & MASTBOOM, 1990; MAST, 1997; THORNTON & BARBUL, 1997). Há também significativas diferenças no metabolismo do colágeno quando se comparam cicatrizações da pele e do intestino (HASTINGS et al., 1975; KLEIN & CHANDRARAJAN, 1977; THORNTON & BARBUL, 1997).
    As discrepâncias entre os tecidos suscitam crescente número de pesquisas sobre a ação de variados agentes na cicatrização de anastomoses intestinais, sobretudo porque a deiscência anastomótica é a mais grave complicação nas intervenções cirúrgicas do intestino grosso, por estar acompanhada de elevada morbi-mortalidade (BEAHRS, 1967; GOLIGHER et al., 1970; DEBAS & THOMSON, 1972; MORGENSTERN et al., 1972; FIELDING et al., 1980).
    O conhecimento para a realização de cirurgia no intestino desenvolveu-se gradualmente, de uma concepção mística para um caráter científico ao longo dos tempos, possibilitando que as operações se tornassem, atualmente, procedimentos freqüentes. Por ser difícil examinar os mecanismos da cicatrização intestinal em modelos clínicos, exceto pela análise retrospectiva, aprendeu-se muito pelo estudo de modelos animais, com suas limitações aceitas (THORNTON & BARBUL, 1997).
    Nos últimos dois séculos, a cicatrização de anastomoses intestinais vem sendo estudada de modo veemente por pesquisadores, com muita ênfase às técnicas de sutura e materiais empregados na confecção das anastomoses (BALLANTYNE, 1984). Em 1923, KERR relatou que, àquela época, já haviam sido descritos cerca de duzentos e cinquenta métodos de sutura intestinal. HALSTED (1887) afirmou que a submucosa é a camada intestinal mais importante a ser incluída na sutura. Esse princípio continua aceito como verdadeiro por ser a submucosa a camada que possui maior teor de colágeno, proteína que confere sustentação à parede intestinal e que é fundamental no processo cicatricial (LORD et al., 1977; KLOPPER, 1986). Por conseguinte, qualquer que seja a técnica cirúrgica utilizada, o cirurgião deverá incluir a camada submucosa na sutura intestinal.
    Todavia, pode ocorrer deiscência mesmo quando a anastomose é feita com todo rigor técnico, uma vez que fatores locais e sistêmicos são também considerados importantes quando se analisa a cicatrização (HAWLEY, 1973). Em condições ideais, uma anastomose deve ser bem vascularizada, realizada sem tensão e livre de contaminação bacteriana (RAVO, 1988). Também é importante que as bordas a serem anastomosadas sejam sadias, pois a presença de inflamação ou neoplasia propicia maior risco de deiscência (SCHROCK et al., 1973). Dependendo da dose utilizada, a radioterapia pode provocar alterações locais indesejáveis, tais como isquemia secundária à endarterite obliterante e redução no fluxo sangüíneo colônico, podendo resultar em complicações anastomóticas (BLAKE et al., 1984; MORGENSTERN et al., 1984; ORMISTON, 1985; MILSOM et al., 1992; THORNTON & BARBUL, 1997).
    Em considerável número de pesquisas, demonstra-se que vários outros fatores podem prejudicar o processo de cicatrização das anastomoses intestinais, tais como anemia, hipotensão arterial e transfusão sanguínea intra-operatórias (SCHROCK et al., 1973); hipovolemia (GILMOUR et al., 1980); isquemia intestinal (COHEN et al., 1985; IKEDA et al., 1988); baixa tensão de oxigênio (SHERlDAN et al., 1987); neop1asia maligna avançada (IRVIN & GOLIGHER, 1973; STEWART , 1973); desnutrição (DALY et al., 1972; IRVIN & GOLIGHER, 1973; IRVIN & HUNT, 1974; IRVIN, 1978); desidratação (HARTMANN et al., 1992); fixação tumoral (IRVIN & GOLIGHER, 1973); uremia (COLIN et al., 1979; VIANNA et al., 1981); idade avançada do paciente (IRVIN & GOLIGHER, 1973; SCHROCK et al., 1973) e agentes farmacológicos, entre outros.
    Dentre os agentes farmacológicos, os antiinflamatórios têm despertado o interesse dos pesquisadores, porque essas drogas têm o potencial de interferir nas fases de inflamação e de fibroplasia do processo cicatricial.
    Os antiinflamatórios não-esteroidais têm vasta utilização clínica, mas seus efeitos sobre a cicatrização de anastomoses intestinais têm sido pouco pesquisados. BRENNAN et al. (1984), estudando anastomoses colônicas em ratos, relataram que o flurbiprofen favorece a cicatrização, aumentando a produção de colágeno, sem ter efeito sobre a atividade colagenolítica. SOARES (1996), pesquisando os efeitos do ácido 5-aminossalicílico sobre as anastomoses colônicas de ratos, notou elevação da concentração de hidroxiprolina no sétimo e no décimo quarto dias pós-operatórios sem que ocorressem alterações no padrão histopatológico da cicatrização. Todavia, CALACHE NETO et al. (1992) observaram efeitos adversos do antiinflamatório diclofenaco sódico administrado no período pós-operatório em ratos submetidos a suturas cólicas. SOUSA (1994) concluiu que a cicatrização de anastomoses colônicas em coelhos também foi prejudicada pelo diclofenaco sódico, quer administrado por 7 dias no período pré-operatório, quer no pós-operatório ou nos períodos pré e pós-operatórios. MASTBOOM et al. (1991a) estudaram a influência de quatro drogas antiinflamatórias não-esteroidais (piroxicam, ibuprofen, ácido acetilssalicílico e indometacina) sobre anastomoses intestinais em ratos e verificaram aumento na suscetibilidade às infecções, resultando em índices elevados de morbidade e mortalidade.
    Os antiinflamatórios esteroidais (corticosteróides) também têm sido muito utilizados, atuando terapeuti-camente em várias doenças, inclusive em pacientes com doença inflamatória intestinal (MICHENER & WYLLIE, 1990; HADDAD, 1997; KOTZE & PAROLIN, 1997). Os corticosteróides sintéticos são as drogas mais comumente prescritas para pacientes com colite ulcerativa e doença de Crohn, em atividade, nos graus moderados e graves (HANAUER & BAERT, 1994; STEIN & HANAUER, 1999). Muitas vezes, esses pacientes precisam ser operados na vigência da terapêutica hormonal.
    Pelo fato dos corticosteróides prejudicarem a cicatrização de feridas na pele (HOWES et al., 1950; SANDBERG, 1964; EHRLICH & HUNT, 1968; EHRLICH & HUNT, 1969; EHRLICH et al., 1973), os cirurgiões têm, quase sempre, dúvidas quanto a confeccionarem ou não uma anastomose intestinal em pacientes na vigência do tratamento com corticosteróides, devido à crença de que essas drogas poderiam aumentar os riscos de complicações também nas suturas intestinais.
    Entretanto, nunca foi comprovado de maneira inequívoca, que a corticoterapia prejudica a cicatrização de anastomoses intestinais em estudos tanto clínicos quanto experimentais (THORNTON & BARBUL, 1997). Os efeitos dos corticosteróides na cicatrização de suturas do intestino grosso têm sido pouco descritos na literatura e mostram resultados conflitantes. Há autores que, estudando animais, observaram algumas alterações deletérias provocadas pelos corticosteróides no processo cicatricial de anastomoses colônicas (HOUSTON & ROTSTEIN, 1988; PHILLIPS et al., 1992; CALI et al., 1993; KIM et al., 1993; FURST et al., 1994; DEL RIO et al., 1996). Entretanto, MASTBOOM et al. (1991b) demonstraram que a cicatrização de anastomoses colônicas em ratos não foi afetada pela administração de metilprednisolona a curto prazo, não tendo havido diminuição nem na pressão de ruptura das anastomoses, nem nos níveis de hidroxiprolina nas anastomoses intestinais. EUBANKS et al. (1997) também não encontraram diminuição nas resistências das anastomoses colônicas de ratos, medidas pela pressão de ruptura, mesmo quando os animais foram tratados com dosagens elevadas de três diferentes corticosteróides (hidrocortisona, metilprednisolona ou dexametasona).
    A prednisona é um glicocorticóide sintético, com propriedades antiinflamatórias e imunossupressoras, que tem sido indicada para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais. Ela é uma das drogas mais eficazes para o tratamento da fase ativa da colite ulcerativa e da doença de Crohn, independentemente da localização das lesões (HADDAD, 1997). A prednisona, empregada sistemicamente, é benéfica aos pacientes, promovendo alívio dos sintomas; mas os efeitos colaterais limitam seu uso, particularmente quando a terapia hormonal é prolongada (LEWIS et al., 1971; SWARTZ & DLUHY, 1978; BOTOMAN et al., 1998).
    Novos corticosteróides têm surgido, com a mesma eficácia terapêutica de velhas formulações hormonais, tendo a vantagem de apresentarem menos efeitos indesejáveis, como é o caso do deflazacort. Essa nova droga é um glicocorticóide sintético derivado da prednisolona. A potente ação antiinflamatória do deflazacort tem sido comparada com a da prednisona, tendo o benefício de apresentar menos efeitos colaterais, tais como reduzido efeito diabetogênico (BUNIVA et al., 1979; CRISCUOLO et al., 1980; PAOANO et al., 1982; CAVALLO-PERIN et al., 1984; BRUNO et al., 1987; ARIZON et al., 1993; GOBBI & SCUDELETTI, 1993; SCUDELETTI et al., 1993; KIM et al., 1997), mínima compleição cushingóide (GRAY et al., 1991; MESSINA et al., 1992; ARIZON et al., 1993; BROYER et al., 1997; LIPPUNER et al., 1998) e menor risco de osteoporose (GENNARl & IMBIMBO, 1985; BALSAN et al., .1987; GRAY et al., 1991; LOFTUS et al., 1991; MESSINA et al., 1992; GENNARl, 1993; SCUDELETTI et al., 1993; RIZZATO et al., 1997; LIPPUNER et al., 1998; LOCASCIO et al., 1998).
    O deflazacort vem sendo empregado com eficácia no tratamento de várias doenças e, assim como a prednisona, também atua terapeuticamente nas doenças inflamatórias intestinais (MARKHAM & BRYSON, 1995).
    Apesar da vasta utilização clínica da prednisona, há uma lacuna na literatura sobre trabalhos experimentais que focalizem os efeitos desse corticosteróide na cicatrização de anastomoses colônicas.
    Quanto ao deflazacort, SIRIMARCO (1998) e SIRIMARCO et al. (1999) demonstraram que a droga modifica os indicadores histopatológicos da cicatrização de anastomoses colônicas de ratos, diminuindo os fenômenos exsudativos da inflamação e retardando os fenômenos reparativos do processo cicatricial, todavia sem alterar a concentração tecidual de hidroxiprolina, não tendo provocado deiscências anastomóticas. Considerando-se os resultados obtidos no experimento relatado acima, em que o deflazacort modifica o processo, mas não interrompe a cicatrização colônica, e que, clinicamente, o deflazacort tem apresentado menos efeitos colaterais que a prednisona em doses antiinflamatórias equivalentes, foi formulada a hipótese de que o deflazacort provocaria menos efeitos deletérios à cicatrização de anastomoses colônicas do que a prednisona. Para testar essa proposição, utilizamos o rato como modelo experimental no presente estudo.

2 - MATERIAIS E MÉTODOS
2.1 - ANIMAL DE EXPERIMENTAÇÃO
Foram utilizados noventa ratos, Rattus norvegicus, linhagem Wistar, machos, aparentemente sadios, com peso corporal inicial entre 300 e 340 gramas e com 60 a 80 dias de vida.
    Os animais foram alimentados com dieta padrão de laboratório (Labina®, Ração para Ratos, Camundongos e Hamsters - Ralston Purina do Brasil Ltda. - Paulínia - SP) e água à vontade. Todos os animais foram submetidos, após anestesia, à ressecção de um segmento padronizado do intestino grosso, com confecção imediata da anastomose para restabelecimento do trânsito intestinal, de acordo com as normas institucionais para os cuidados com animais de experimentação.

2.2 - DISTRIBUIÇÃO DOS ANIMAIS
Foram constituídos três grupos com trinta animais:

GRUPO D (= Grupo Deflazacort)
Os trinta ratos desse grupo receberam a droga Deflazacort (Calcort®, Merrel Lepetit Farmacêutica e Industrial Ltda. - Santo Amaro - SP), na dose de 1,5 mg/kg/dia. A medicação foi administrada por gavagem, uma vez ao dia desde sete dias antes da cirurgia até o dia do sacrifício.
    A solução para administração foi obtida pela dissolução e homogeneização de um comprimido de Deflazacort de 6 mg em 12 ml de Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (Fresenius Laboratórios Ltda. - Campinas - SP), o que perfazia uma dose-volume de 3 ml/kg/dia.
    A gavagem foi realizada através de catéter plástico tipo Levine (Ibrasgamma, Ibras-CBO Indústrias Cirúrgicas e Ópticas S.A. - Campinas - SP), número 6, introduzido desde a boca até o estômago, adaptado a uma seringa de 3ml que continha a solução.
    O grupo D foi subdividido em três subgrupos, com dez animais cada, de acordo com o dia do sacrifício:
Subgrupo D3: animais sacrificados três dias após a cirurgia;
Subgrupo D7: animais sacrificados sete dias após a cirurgia;
Subgrupo D14: animais sacrificados quatorze dias após a cirurgia.

GRUPO P (= Grupo Prednisona)
Os trinta ratos desse grupo receberam a droga Prednisona (Meticorten®, Indústria Química e Farmacêutica Schering-Plough S/A - Rio de Janeiro - RJ), na dose de 1,25 mg/kg/dia. A medicação foi administrada por gavagem, uma vez ao dia, desde sete dias antes da cirurgia até o dia do sacrifício.
    A solução para administração foi obtida pela dissolução e homogeneização de um comprimido de Prednisona de 5 mg em 10 ml de Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (Fresenius Laboratórios Ltda. - Campinas - SP), o que perfazia uma dose-volume de 2,5 ml/kg/dia.
    A gavagem foi realizada através do mesmo método e com os mesmos materiais descritos acima para o grupo deflazacort.
    O grupo P foi subdividido em três subgrupos, com dez animais cada, de acordo com o dia do sacrifício:
Subgrupo P3: animais sacrificados três dias após a cirurgia;
Subgrupo P7: animais sacrificados sete dias após a cirurgia;
Subgrupo P14: animais sacrificados quatorze dias após a cirurgia.

GRUPO C (= Grupo Controle)
Os trinta ratos deste grupo receberam o volume correspondente a 3 ml/kg/dia de Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (Fresenius Laboratórios Ltda. - Campinas - SP), mediante o mesmo procedimento de gavagem, uma vez ao dia, desde sete dias antes da cirurgia até o dia do sacrifício.
    Este grupo foi subdividido em três subgrupos, com dez animais cada, de acordo com o dia do sacrifício:
Subgrupo C3: animais sacrificados três dias após a cirurgia;
Subgrupo C7: animais sacrificados sete dias após a cirurgia;
Subgrupo C14: animais sacrificados quatorze dias após a cirurgia.

2.3 - PRÉ-OPERATÓRIO
As intervenções cirúrgicas foram realizadas em sessões, nas quais lotes de nove animais eram operados. Os animais foram destinados aos grupos e subgrupos por sorteio, efetuado sete dias antes do ato cirúrgico, para que recebessem o Deflazacort (Grupo D), a Prednisona (Grupo P) ou a Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (Grupo C). Foram preparadas nove fichas idênticas com as denominações D3, D7, D14, P3, P7, P14, C3, C7 e C14. Um técnico do laboratório de cirurgia experimental efetuava o sorteio, fazia uma marca na orelha do animal para identificá-lo, pesava-o e iniciava a gavagem. Os nove animais permaneciam depois na mesma gaiola, recebendo água e ração à vontade.
    No dia da cirurgia os animais também recebiam a droga ou o placebo. Após a gavagem, permaneciam em jejum por seis horas, até o momento do ato operatório.
    Criteriosamente antes da anestesia, os animais tinham os seus pesos aferidos e anotados pelo técnico do laboratório de cirurgia experimental, que os preparava para a cirurgia, sem que o cirugião soubesse a quais subgrupos pertenciam os animais.

2.4 - ANESTESIA
Os animais foram submetidos à anestesia geral inalatória com éter sulfúrico, sendo considerados anestesiados quando apresentaram respiração regular e superficial, além de flacidez da musculatura esquelética, com ausência de reflexos.
    A anestesia foi mantida com a utilização de cone nasal contendo algodão embebido em éter.

2.5 - TÉCNICA OPERATÓRIA
As figuras 1,2,3 e 4 ilustram o procedimento cirúrgico, que foi realizado com material limpo, não esterilizado.

Figura 1. Ligadura dos ramos terminais veno-arteriais do segmento colônico a ser ressecado, que está exposto com o auxílio de um afastador de parede abdominal e de uma gaze deslocando as demais vísceras.	Figura 2. Reparo das bordas laterais do cólon com pontos separados. Início da sutura contínua na borda mesentérica.

	Figura 4. Anastomose colônica concluída.

A intervenção cirúrgica foi realizada obedecendo à seqüência padronizada de etapas propostas por OLIVEIRA (1989), realizando-se a anastomose com sutura contínua à semelhança da técnica proposta por ROCHA (1989):
a) imobilização do animal em decúbito dorsal, sobre placa de madeira, pela fixação de seus membros com fita de esparadrapo;
b) depilação da parede abdominal anterior;
c) antissepsia da pele do abdome com solução de polivinilpirrolidona-iodo, com 1% de iodo ativo (Povidine® degermante, Johnson - Rio de Janeiro - RJ);
d) laparotomia mediana de 4 cm de extensão, com sua extremidade caudal a 0,5 cm da genitália externa do animal;
e) colocação de afastador auto-estático na parede abdominal;
f) afastamento das vísceras com gaze embebida em solução de cloreto de sódio a 0,9% para exposição do cólon distal;
g) malaxação divergente, caso o segmento intestinal a ser operado apresentasse conteúdo fecal;
h) ligadura e secção distal dos ramos terminais veno-arteriais de um segmento colônico compreendido entre 2,5 e 3,5 cm, cranialmente à reflexão peritoneal;
i) ressecção de um segmento colônico de 1cm, por secção com tesoura reta, ficando a extremidade caudal a 2,5 cm da reflexão peritoneal;
j) reconstituição do trânsito colônico com anastomose término-terminal, em plano único, com sutura contínua iniciada na porção mesentérica com o nó voltado para dentro da luz intestinal, englobando todas as camadas da parede intestinal, com pontos invaginantes distantes entre si de 1 a 2 mm, terminando com o nó na superficie serosa da borda antimesentérica, utilizando-se fio de polipropileno 6-0 com duas agulhas cilíndricas de 1,3 cm (Prolene®, Ethicon - São José dos Campos - SP);
1) síntese da parede abdominal em dois planos - o primeiro, incluindo o peritônio, músculo e aponeurose da linha média, com sutura contínua simples; e o segundo, o tecido subcutâneo e a pele, com sutura contínua em barra grega - ambos com fio de náilon monofilamentar 4-0 com agulha cilíndrica de 2,5 cm (Mononylon®, Ethicon - São José dos Campos - SP).

2.6 - PÓS-OPERATÓRIO
Após a recuperação anestésica, os animais foram colocados em gaiolas, em grupos de nove, com água e ração à vontade. Uma vez ao dia, eram submetidos à gavagem para receberem deflazacort, prednisona ou solução de cloreto de sódio até a data do sacrifício.
    Procurou-se observar a ocorrência de apatia, diarréia ou distensão abdominal entre os animais.

2.7 - REOPERAÇÃO E ESTUDO MACROSCÓPICO
Os animais foram reoperados nos dias previamente determinados pelo sorteio, ou seja, com três, sete ou quatorze dias após a cirurgia. Antes da anestesia, o peso de cada animal foi aferido e anotado.
    Após a anestesia geral inalatória com éter sulfúrico e imobilização do animal em decúbito dorsal sobre placa de madeira, a parede abdominal era aberta amplamente. A cavidade abdominal era, então, estudada com o objetivo de serem identificadas eventuais deiscências de sutura da anastomose, aderências, abscessos ou peritonite generalizada.
    Após o inventário da cavidade abdominal, era ressecado um segmento intestinal de aproximadamente 2cm, contendo a anastomose em sua porção central. O segmento era aberto longitudinalmente na porção mesentérica e fixado em papel cartão. A seguir, nova secção longitudinal dividia o segmento preparado em duas partes semelhantes. Aleatoriamente, uma parte do intestino era imersa em solução de cloreto de sódio a 0,9% e congelado a -20°C para ser utilizado posteriormente para estudo da concentração de hidroxiprolina. A outra parte era fixada em solução de formol tamponado a 10% para a avaliação histopatológica.
    Em seguida, aprofundava-se a anestesia até que os animais apresentassem parada cardiorrespiratória e óbito.

2.8 - HISTOPATOLOGIA
Após a fixação em formol tamponado a 10%, as peças foram preparadas e coradas pela hematoxilina-eosina e pelo tricrômico de Masson. A avaliação histopatológica foi realizada por microscopia óptica por um observador que desconhecia a que grupo ou subgrupo pertencia o animal.
    As condições de cicatrização foram analisadas considerando-se os seguintes indicadores (OLIVEIRA, 1989; SOUSA, 1989):
    - crosta fibrino-leucocitária;
    - necrose focal;
    - depósitos de fibrina;
    - exsudato neutrofílico;
    - edema;
    - dilatação linfática;
    - congestão vascular;
    - hemorragia focal;
    - exsudato eosinofilico;
    - regeneração mucosa;
    - infiltrado mononuclear;
    - infiltração macrolágica;
    - granulomas;
    - neoformação vascular;
    - proliferação fibroblástica;
    - fibrose.
Cada indicador foi analisado e classificado em escores:
    ( ) ausente
    ( + ) leve
    ( + + ) moderado
    ( + + + ) intenso

2.9 - ESTUDO BIOQUÍMICO
As concentrações de hidroxiprolina nos segmentos que continham a cicatriz anastomótica foram determinadas após a retirada cuidadosa dos fios de sutura.

2.9.1 - EXTRAÇÃO DA HIDROXIPROLINA
O processo de extração da hidroxiprolina foi realizado segundo a técnica proposta por STEGEMANN & STALDER (1967) e modificada por MEDUGORAC (1980), suprimindo-se a fase de secagem em estufa a vácuo. O tecido passou pelas seguintes etapas:
a) pesagem e permanência em estufa a 90°C por 4 horas;
b) nova pesagem, agora com o tecido seco;
c) hidrólise em ampola fechada contendo HCl 6N (1 ml para cada 10 mg de tecido seco), em estufa à temperatura entre 107 e 110°C por 18 horas;
d) adição de 100 mg de carvão ativado puro e 20 ml de tampão citrato/acetato com pH 6, assim preparado: 50 g de ácido cítrico, 12 ml de ácido acético, 120 g de acetato de sódio e 34 g de hidróxido de sódio dissolvidos em água deionizada até completar o volume de 1000 ml, com 10 gotas de tolueno adicionadas como preservativo;
e) adição de água deionizada, completando-se até 50 ml, seguindo-se agitação vigorosa em agitador de tubos;
f) filtragem da solução.

2.9.2 - DETERMINAÇÃO DA HIDROXIPROLINA
A determinação da hidroxiprolina foi efetuada segundo a técnica de STEGEMANN & STALDER (1967), que utiliza a cloramina-T como agente oxidante da hidroxiprolina, na presença de solução tampão (pH 6) e solução de para-amino-benzaldeído perclórico (aldeído/HC104), como indutor do acoplamento do cromógeno formado.
    O extrato passou, então, pelas seguintes etapas de processamento: 
a) em um tubo de ensaio contendo 2ml do extrato obtido foi adicionado, à temperatura ambiente, 1ml de uma solução preparada com: 1,41g de cloramina- T, dissolvida em 10ml de água deionizada, 10ml de propanol e 80ml de tampão citrato/acetato pH 6. Agitação vigorosa do tubo;
b) após 20 minutos, adicionou-se 1 ml de uma solução preparada com: 15 g de dimetilamino benzaldeído, 60 ml de propanol e 26 ml de ácido perclórico, completando-se o volume para 100 ml com propanol. Agitação vigorosa do tubo durante 30 segundos;
c) banho-maria a 60°C durante 15 minutos;
d) resfriamento em água corrente por 10 minutos;
e) após ajuste do aparelho com o blank e realização de curva padrão, utilizando-se soluções de concentrações conhecidas de hidroxiprolina (0,5 µg/ml, 1 µg/ml, 2 µg/ml, 4 µg/ml e 8 µg/ml), procedeu-se à leitura espectrofo-tométrica. Foi lida a absorvância para cada amostra, no comprimento de onda de 550 nm, e calculada a con-centração.

2.10 - ANÁLISE ESTATÍSTICA
As variações dos pesos dos animais, os achados histopatológicos e as diferentes concentrações de hidroxiprolina foram analisados estatisticamente.
    Foi realizada análise de variância para verificar se havia diferenças no ganho de peso dos animais entre o início do experimento e o dia da cirurgia nos três grupos. A seguir, aplicou-se o teste de comparações múltiplas de Bonferroni para analisar as diferenças encontradas entre os grupos.
    Os mesmos testes estatísticos foram aplicados para analisar o efeito das drogas sobre o peso dos animais, no período entre o dia da cirurgia e o sacrifício, comparando-se os diversos subgrupos. Os escores dos indicadores histopatológicos das anastomoses nos subgrupos sacrificados com o mesmo período de evolução pós-operatória foram comparados utilizando-se o teste exato de Fisher.
    Para estudar estatisticamente as variações nas concentrações de hidroxiprolina entre subgrupos de animais sacrificados com o mesmo período de evolução pós-operatória, foram aplicados os testes não-paramétricos de Kruskal- Wallis e de comparações múltiplas.
    Em todos os testes, o nível de significância adotado foi de 5%.

3 - RESULTADOS
3.1 - EVOLUÇÃO CLÍNICA DOS ANIMAIS
Um animal do grupo controle (C14-9), que deveria ter sido sacrificado no décimo quarto dia, foi encontrado morto na gaiola no sétimo dia pós-operatório.
    A observação macroscópica da cavidade abdominal desse animal não revelou sinais de deiscência anastomótica, abscesso localizado ou peritonite generalizada. Assim, a causa da morte foi classificada como desconhecida.
    Os demais ratos sobreviveram até as datas estabelecidas para o sacrificio. Um animal do grupo deflazacort (D7-5), apresentou apatia e diarréia após o quinto dia da cirurgia, mas sobreviveu até a data estabelecida para o sacrifício, (sétimo dia pós-operatório). A reoperação, constatou-se que havia um abscesso perianastomótico bloqueado.
    Os animais restantes apresentaram boa evolução pós-operatória, não sendo constatadas apatia, diarréia ou distensão abdominal.

3.1.1 - AVALIAÇÃO DO PESO CORPORAL
As tabelas 1, 2 e 3 dos anexos exibem a distribuição dos pesos dos animais nos diferentes subgrupos.
    Na figura 5, verifica-se que as drogas provocaram perdas significativas de peso nos animais durante o período pré-operatório. Enquanto no grupo controle os animais ganharam em média 14 gramas nos sete dias entre o início do experimento e o dia da cirurgia, no grupo deflazacort houve perda média de 17,8 gramas no peso corporal dos animais no mesmo período, assim como perda média de 7,9 gramas na avaliação ponderal dos animais do grupo prednisona, estabelecendo-se uma diferença estatisticamente significante entre o grupo controle e os grupos que receberam as drogas. A perda de peso mais acentuada no grupo deflazacort foi estatisticamente significante também em relação ao grupo prednisona.

Figura 5. Média dos pesos dos animais nos grupos Controle (n = 30), Deflazacort (n = 30) e Prednisona (n = 30) no início do experimento e no dia da cirurgia. A análise estatística mostrou diferenças significantes comparando-se os grupos Controle vs Deflazacort (p < 0,05), Controle vs Prednisona (p < 0,05) e Deflazacort vs Prednisona (p < 0,05).

Após a cirurgia, os animais sacrificados no terceiro dia perderam peso. No subgrupo controle a perda média de peso corporal foi de 17,4 gramas, no subgrupo deflazacort a perda média foi de 20 gramas e no subgrupo prednisona a perda média foi de 17,7 gramas. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os três subgrupos como mostra a figura 6.
    Nos animais sacrificados no sétimo dia pós-operatório, houve perda de peso estatisticamente significante no subgrupo deflazacort (perda média de 31,4 gramas), quando comparado com o subgrupo controle (perda média de 2,8 gramas). Não houve diferença estatística significante comparando-se os subgrupos controle com prednisona (perda média de 19,6 gramas). Também não houve diferença estatística significante entre os subgrupos deflazacort e prednisona em relação à perda de peso dos animais sacrificados no sétimo dia (figura 7).

Figura 6. Distribuição ponderal dos animais nos subgrupos Controle (C3), Deflazacort (D3) e Prednisona (P3) no dia da cirurgia e no dia do sacrifício (terceiro dia pós-operatório) com as respectivas médias. A análise estatística não mostrou diferenças significantes entre os subgrupos.	Figura 7. Distribuição ponderal dos animais nos subgrupos Controle (C3), Deflazacort (D3) e Prednisona (P3) no dia da cirurgia e no dia do sacrifício (sétimo dia pós-operatório) com as respectivas médias. A análise estatística mostrou diferença significante entre os subgrupos C7 vs D7 (p < 0,05).

No décimo quarto dia pós-operatório, os animais dos subgrupos deflazacort e prednisona continuaram perdendo peso (respectivamente perda média de 13,2 gramas e 2,7 gramas), não havendo diferença estatística significante entre os dois subgrupos. Todavia, os animais do subgrupo controle ganharam em média 16,2 gramas de peso corporal. A comparação entre o ganho de peso do subgrupo controle e os demais subgrupos resultou numa diferença estatística significante no décimo quarto dia pós-operatório (figura 8).

Figura 8. Distribuição ponderal dos animais nos subgrupos Controle (CI4), Deflazacort (D 14) e Prednisona (P 14) no dia da cirurgia e no dia do sacrifício (décimo quarto dia pós-operatório) com as respectivas médias. A análise estatística mostrou diferenças significantes na comparação entre os subgrupos C14 vs D14 (p < 0,05) e C14 vs P14 (p < 0,05).

3.1.2 - ESTUDO DA CAVIDADE ABDOMINAL
A observação macroscópica da cavidade abdominal à reoperação não revelou sinais de deiscências anastomóticas. Nenhum animal apresentou peritonite generalizada.
    Havia aderências firmes, entre as anastomoses e alças intestinais, gordura e vesículas seminais em animais de todos os subgrupos (tabela 1). Entretanto, após desfeitas as aderências, não foram observadas deiscências macroscópicas.
    Porém, o animal D7-5, do grupo deflazacort, sacrificado no sétimo dia pós-operatório, apresentou abscesso perianastomótico, bloqueado por alças intestinais e gordura. Ao manusear-se o segmento intestinal para liberação das aderências, ocorreu o rompimento da sutura, impossibilitando-se assim a realização da histopatologia e do estudo bioquímico da anastomose desse animal.

Tabela 1.
Presença de aderências firmes perianastomóticas nos diversos grupos em relação ao dia do sacrifício

3.2 - AVALIAÇÃO HISTOPATOLÓGICA
Os resultados da avaliação histopatológica estão demonstrados de forma comparativa entre os subgrupos de animais sacrificados no mesmo dia de evolução pós-operatória nas tabelas 2, 3 e 4.
    As microfotografias das figuras 9 a 17 e as tabelas 4 a 12 dos anexos ilustram os achados histopatológicos.

Tabela 2.
Influência das drogas sobre os indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses intestinais dos animais sacrificados no terceiro dia após a cirurgia

Tabela 3.
Influência das drogas sobre os indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses intestinais dos animais sacrificados no sétimo dia após a cirurgia

	Subgrupo Controle (C7)				Subgrupo Def1azacort (D7)				Subgrupo Prednisona (P7)
	n=10				n=9				n=10
	( )	(+)	(++)	(+++)	( )	(+)	(++)	(+++)	( )	(+)	(++)	(+++)
Crosta fibrino leucocitária	6	2	2	0	3	3	2	1	6	3	1	0
Necrose focal	6	2	2	0	3	3	2	1	6	3	1	0
Depósitos de fibrina	6	2	2	0	3	3	2	1	6	3	1	0
Exsudato neutrofilico *	1	9	0	0	5	4	0	0	7	3	0	0
Edema	0	8	2	0	1	6	2	0	3	6	1	0
Dilatação linfática	7	3	0	0	5	4	0	0	4	6	0	0
Congestão vascular	1	6	3	0	0	8	1	0	1	9	0	0
Hemorragia focal	9	1	0	0	8	1	0	0	9	1	0	0
Exsudato eosinofilico	0	5	5	0	0	8	1	0	1	8	1	0
Regeneração mucosa	0	4	5	1	0	5	3	1	0	5	5	0
Infiltrado mononuclear	0	2	7	1	0	6	3	0	0	7	3	0
Infiltração macrofágica	0	3	6	1	0	6	3	0	0	7	3	0
Granulomas	4	5	0	1	7	2	0	0	6	3	1	0
Neoformação vascular	0	0	9	1	0	1	8	0	0	0	10	0
Proliferação fibroblástica *	0	0	5	5	0	1	8	0	0	1	8	1
Fibrose	0	0	9	1	0	2	7	0	0	2	7	1
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso  * p < 0,05 (teste exato de Fisher)   Tabela 4. Influência das drogas sobre os indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses intestinais dos animais sacrificados no décimo quarto dia após a cirurgia

	Subgrupo Controle (C14)				Subgrupo Def1azacort (D14)				Subgrupo Prednisona (P14)
	n=9				n=10				n=10
	( )	(+)	(++)	(+++)	( )	(+)	(++)	(+++)	( )	(+)	(++)	(+++)
Crosta fibrino leucocitária	9	0	0	0	8	2	0	0	10	0	0	0
Necrose focal	9	0	0	0	8	2	0	0	10	0	0	0
Depósitos de fibrina	9	0	0	0	8	2	0	0	10	0	0	0
Exsudato neutrofilico	9	0	0	0	10	0	0	0	10	0	0	0
Edema	8	1	0	0	7	2	1	0	8	1	1	0
Dilatação linfática	8	1	0	0	8	2	0	0	8	2	0	0
Congestão vascular	5	4	0	0	4	6	0	0	6	4	0	0
Hemorragia focal	8	1	0	0	10	0	0	0	10	0	0	0
Exsudato eosinofilico	4	5	0	0	4	5	1	0	5	4	1	0
Regeneração mucosa	0	0	4	5	0	0	6	4	0	0	4	6
Infiltrado mononuclear	0	6	3	0	0	6	4	0	0	8	2	0
Infiltração macrofágica	0	6	3	0	0	6	4	0	0	8	2	0
Granulomas	7	1	0	1	6	3	1	0	8	1	1	1
Neoformação vascular	0	1	5	3	0	2	6	2	0	4	4	2
Proliferação fibroblástica	0	4	4	1	0	5	5	0	0	6	3	1
Fibrose	0	0	4	5	0	0	6	4	0	0	5	5
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

Figura 9. Aspecto microscópico da anastomose colônica no terceiro dia pós- operatório no animal C3-6 do subgrupo controle (hematoxilina-eosina; 90 X).	Figura 10. Aspecto microscópico da anastomose colônica no terceiro dia pós- operatório no animal D3-2 do subgrupo deflazacort (hematoxilina-eosina; 90 X).

Figura 11. Aspecto microscópico da anastomose colônica no terceiro dia pós- operatório no animal P3-4 do subgrupo prednisona (hematoxilina-eosina; 90 X).	Figura 12. Aspecto microscópico da anastomose colônica no sétimo dia pós- operatório no animal C7 -5 do subgrupo controle (hematoxilina-eosina; 90 X).

Figura 13. Aspecto microscópico da anastomose colônica no sétimo dia pós- operatório no animal D7-3 do subgrupo deflazacort (hematoxilina-eosina; 90 X).	Figura 14. Aspecto microscópico da anastomose colônica no sétimo dia pós- operatório no animal P7-2 do subgrupo prednisona (hematoxilina-eosina; 90 X).

Figura 15. Aspecto microscópico da anastomose colônica no décimo quarto dia pós-operatório no animal C14-5 do subgrupo controle (tricrômico de Masson; 90 X).	Figura 16. Aspecto microscópico da anastomose colônica no décimo quarto dia: pós-operatório no animal D14-5 do subgrupo deflazacort (tricrômico de Masson; 90 X).	Figura 17. Aspecto microscópico da anastomose colônica no décimo quarto dia pós-operatório no animal P14-6 do subgrupo prednisona (tricrômico de Masson; 90 X).

3.2.1 - ANIMAIS SACRIFICADOS NO TERCEIRO DIA PÓS-OPERATÓRIO
Na avaliação histopatológica do processo cicatricial em anastomoses intestinais dos subgrupos C3, D3 e P3, observaram-se diferenças estatisticamente significativas para os indicadores: exsudato neutrofílico, exsudato eosinofílico, infiltrado mononuclear, infiltração macrofágica e proliferação fibroblástica. Todos esses indicadores foram mais exuberantes no subgrupo controle.

3.2.2 - ANIMAIS SACRIFICADOS NO SÉTIMO DIA PÓS-OPERATÓRIO
Na avaliação histopatológica do processo cicatricial em anastomoses intestinais dos subgrupos C7, D7 e P7, observaram-se diferenças estatisticamente significativas para os indicadores: exsudato neutrofílico e proliferação fibroblástica, que se apresentavam mais intensos no subgrupo controle.

3.2.3 -ANIMAIS SACRIFICADOS NO DÉCIMO QUARTO DIA PÓS-OPERATÓRIO
Não houve diferenças estatisticamente significativas nos indicadores da avaliação histopatológica do processo cicatricial nas anastomoses intestinais dos subgrupos C14, D14 e P14.

3.3 -ANÁLISE BIOQUÍMICA
3.3.1 - ANIMAIS SACRIFICADOS NO TERCEIRO DIA PÓS-OPERATÓRIO
Com a aplicação do teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis, para comparação das concentrações de hidroxiprolina nos subgrupos de animais sacrificados no terceiro dia pós-operatório, demonstraram-se diferenças estatisticamente significativas entre os subgrupos.
    Com a aplicação do teste não-paramétrico de comparações múltiplas verificou-se que a concentração tecidual de hidroxiprolina foi menor no subgrupo prednisona, quando comparada tanto com o subgrupo controle, quanto com o subgrupo deflazacort (tabela 5 e figura 18).

Tabela 5.
Concentração de hidroxiprolina em microgramas para cada 100 miligramas de tecido seco nos subgrupos de animais sacrificados no terceiro dia pós-operatório

3.3.2 - ANIMAIS SACRIFICADOS NO SÉTIMO DIA PÓS-OPERATÓRIO
Com a aplicação do teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis, para comparação das concentrações de hidroxiprolina nos subgrupos de animais sacrificados no sétimo dia pós-operatório, demonstraram-se diferenças estatisticamente significativas entre os subgrupos.
    Com a aplicação do teste não-paramétrico de comparações múltiplas verificou-se que a concentração tecidual de hidroxiprolina era menor no subgrupo prednisona do que no subgrupo deflazacort. Entretanto, não houve diferença estatisticamente significante entre os subgrupos que receberam as drogas e o subgrupo controle (tabela 6 e figura 19).

Tabela 6.
Concentração de hidroxiprolina em microgramas para cada 100 miligramas de tecido seco nos subgrupos de animais sacrificados no sétimo dia pós-operatório

Número do animal	Controle	Deflazacort	Prednisona
	C7	D7	P7
1	126	152	83
2	86	115	50
3	112	115	80
4	119	131	105
5	93	*	95
6	141	115	90
7	96	121	100
8	117	112	122
9	119	126	140
10	123	109	102
Média	113,2	121,7	96,7
* anulado devido a abscesso perianastomótico

3.3.3 - ANIMAIS SACRIFICADOS NO DECIMO QUARTO DIA PÓS-OPERATÓRIO
Nos subgrupos de animais sacrificados no décimo quarto dia pós- operatório não houve diferenças estatisticamente significativas, quando se compararam as concentrações teciduais de hidroxiprolina pelo teste não paramétrico de Kruskal-Wallis (tabela 7 e figura 20).

Tabela 7.
Concentração de hidroxiprolina em microgramas para cada 100 miligramas de tecido seco nos subgrupos de animais sacrificados no décimo quarto dia pós-operatório

Número do animal	Controle	Deflazacort	Prednisona
	C14	D14	P14
1	113	142	91
2	123	129	113
3	191	123	99
4	91	142	135
5	107	127	96
6	75	108	96
7	108	86	115
8	137	129	93
9	*	137	100
10	178	109	120
Média	124,7	123,2	105,8

* óbito

4 - DISCUSSÃO
Na presente investigação foram estudados os efeitos de dois glicocorticóides sintéticos, a prednisona e o deflazacort, na cicatrização de anastomoses no intestino grosso de ratos. Os parâmetros avaliados foram: evolução clínica dos animais, peso corporal, aspectos da cavidade abdominal, achados macro e microscópicos das anastomoses e concentração tecidual de hidroxiprolina.
    Em muitos estudos têm-se evidenciado que o deflazacort é tão eficaz quanto a prednisona na terapêutica de várias doenças como polimialgia reumática (LUND et al., 1987; GRAY et al., 1991), lupo eritematoso sistêmico (SCUDELETTI et al., 1993), sarcoidose crônica (RIZZATO et al., 1997), artrite reumatóide (GRAY et al., 1991; MESSINA et al., 1992; SCUDELETTI et al., 1993), artrite crônica (ou reumatóide) juvenil (LOFTUS et al., 1991), doenças hematológicas linfoproliferativas ou auto-imunes (GOBBI & SCUDELETTI, 1993), síndrome nefrótica idiopática (BROYER et al., 1997) e no controle de pacientes que receberam transplantes de órgãos (ARIZÓN et al., 1993; KIM et al., 1997; LIPPUNER et al., 1998).
    Apesar da utilização clínica da prednisona e do deflazacort, não há na literatura estudos comparativos entre as duas drogas no tratamento das doenças inflamatórias intestinais, assim como também não há estudos comparativos sobre os possíveis efeitos dessas drogas na cicatrização de anastomoses intestinais.
    Por apresentar menos efeitos colaterais indesejáveis do que a prednisona em doses antiinflamatórias equivalentes, o deflazacort, no entender de MARKHAM & BRYSON (1995), pelo menos em crianças, deveria ser considerado como opção inicial nos casos que necessitassem de terapia com corticosteróides, uma vez que os efeitos deletérios causados por essa classe de drogas são especialmente graves nesse grupo de pacientes.
    Diversos autores têm escolhido o rato como animal de experimentação .para o estudo de anastomoses intestinais (CRONIN et al., 1968a; CRONIN et al.,1968b; JIBORN et al., 1978b; JIBORN et al., 1978c; HbGSTRbM & HAGLUND, 1985; LEITE et al., 1993; NARESSE et al., 1993 ; OLIVEIRA et al., 1994; OLIVEIRA, 1995; SOARES, 1996; REGAZZINI, 1996). Tal escolha deve-se ao fato de o rato ser de fácil padronização quanto à raça, sexo e peso, além de ser resistente às infecções, dispensando a adoção de técnica cirúrgica asséptica. Entre outras vantagens, o rato também apresenta baixo custo e facilidade de manutenção no biotério.
    Alguns pesquisadores têm confeccionado as anastomoses colônicas em murídeos com pontos separados invertidos, em plano único, sem que ocorram muitas complicações (HOUSTON & ROTSTEIN, 1988; CALI et al., 1993; FURST et al., 1994; DEL RIO et al., 1996; EUBANKS et al., 1997).
    No entanto, há relatos em que se obtiveram excelentes resultados com anastomoses colônicas em ratos empregando-se sutura contínua em plano único (HERRMANN et al., 1964; CRONIN et al., 1968a; CRONIN et al.,1968b; HOUDART et al., 1985). Esse método tem a vantagem de ser simples, rápido e econômico, promovendo impermea-bilidade e pouca reação inflamatória tecidual, o que o torna tão seguro quanto aquele realizado em um plano com pontos separados (KISS et al., 1976; BAILEY et al., 1981; BAILEY et al., 1984; HARDER & VOGELBACH, 1988; SKAKUN et al., 1988; ROCHA, 1989).
    A confecção das anastomoses com sutura contínua em plano único mostrou-se eficaz também no presente trabalho, sobretudo porque utilizou-se fio monofilamentar (polipropileno 6-0) para a confecção das anastomoses colônicas. O cuidado técnico na escolha do material é necessário, porque os fios multifilamentados podem favorecer o surgimento de infecção pelo aumento da aderência bacteriana aos componentes trançados, aumentando, por conseguinte, a reação inflamatória, alterando os resultados obtidos (KATZ et al., 1981). Os fios monofilamentados, tanto absorvíveis (polidioxanona ou poliglecaprone), quanto não-absorvíveis (polipropileno ou náilon), devem ser os preferidos para as suturas manuais na cirurgia intestinal (KHOURY & WAXMAN, 1983).
    É importante a especificação do local das anastomoses, uma vez que podem ocorrer diferenças de cicatrização ao longo do trato digestivo. No .intestino grosso do rato, além dos aspectos histológicos serem diversificados (LINDSTROM et al., 1979), a concentração e o metabolismo do colágeno mostram-se variáveis nos diferentes segmentos (JIBORN et al., 1978a; JIBORN et al., 1980). Nos coelhos, a atividade da colagenase varia ao longo do trato gastrintestinal após anastomoses colônicas (HA WLEY et al., 1970b ). Tendo em vista esses estudos prévios, as ressecções e anastomoses foram realizadas em segmento colônico distal, padronizado pela distância fixa em relação à reflexão peritoneal, para que não ocorressem erros de interpretação dos resultados.
    De acordo com o peso corporal dos animais, utilizaram-se doses equivalentes de deflazacort e prednisona para a mesma potência antiinflamatória e dentro dos limites considerados clínicos. A proporção utilizada foi de 1 mg de prednisona para 1,2 mg de deflazacort, doses consideradas terapeuticamente equivalentes em outras pesquisas (LUND et al., 1987; GRA Y et al., 1991; KIM et al., 1997). As drogas foram ministradas até o dia do sacrifício dos animais e nas mesmas dosagens do período pré-operatório, para que se mantivessem os níveis plasmáticos de cortisol, uma vez que níveis subfisiológicos poderiam também prejudicar a cicatrização (MATSUSUE & WALSER, 1992).
    É intrigante notar que EUBANKS et al. (1997), mesmo tendo reconhecido que usaram dosagens excessivas de dexametasona, hidrocortisona ou .metilprednisolona para estudar a cicatrização de anastomoses colônicas em ratos, não encontraram alterações nas anastomoses, quando comparadas com o grupo controle, não tendo havido deiscências ou óbitos entre seus animais. Por outro lado, há pesquisadores que, utilizando doses de corticosteróides relativamene bem menores, demonstraram efeitos deletérios na cicatrização das anastomoses colônicas de coelhos, porém sem terem ocorrido deiscências anastomóticas (PHILLIPS et al., 1992; KIM et al., 1993).
    A taxa de mortalidade em animais tratados com corticosteróides e submetidos a anastomoses colônicas tem variado de 0 a 11,4%, embora os óbitos não tenham ocorrido por deiscências anastomóticas (MASTBOOM et al., 1991b; PHILLIPS et al., 1992; CALI et al., 1993; KIM et al., 1993; FURST et al., 1994; DEL RIO et al., 1996; EUBANKS et al., 1997; SIRIMARCO et al., 1999). Somente no estudo de HOUSTON & ROTSTEIN (1988) ocorreram óbitos devido a peritonite, mas nem todos os ratos apresentavam deiscência da sutura intestinal.
    Infere-se que o rato oferece condições para ressecções e anastomoses colônicas seguras, apesar de seu pequeno tamanho, pois também no presente trabalho a taxa de mortalidade geral foi baixa (1,11 %). Apenas um animal, pertencente ao grupo controle, foi encontrado morto no sétimo dia, quando deveria ter sido sacrificado no décimo quarto dia. Não havia sinais de deiscências anastomóticas ou peritonite, sendo desconhecida a causa da morte. A taxa de mortalidade foi zero, portanto idêntica, entre os grupos deflazacort e prednisona, pois todos os animais que receberam os corticosteróides sobreviveram até as datas estabelecidas para o sacrifício.
    No período pré-operatório, os corticosteróides deflazacort e prednisona provocaram perda de peso corporal nos ratos, quando comparados com os animais do grupo controle. No grupo deflazacort, a perda de peso foi ainda mais acentuada do que no grupo prednisona, com diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos que receberam corticosteróides. ASZODI & PONSKY (1984), estudando os efeitos da hidrocortisona sobre a cicatrização de anastomoses do intestino delgado de ratos, observaram que, no período pré-operatório de quatorze dias, a perda de peso era significativa e que, quanto maior a dose do corticosteróide, maior era a perda ponderal dos ratos. Apesar da continuidade da corticoterapia até o dia do sacrifício (quatro, cinco, sete e dez dias), os autores não se referiram à variação de peso no pós-operatório.
    Por outro lado, MASTBOOM et al. (199lb), estudando a influência da metilprednisolona sobre a cicatrização de anastomoses intestinais em ratos, não se referiram à variação do peso no período pré-operatório, mesmo iniciando a terapia com o corticosteróide dois dias antes da cirurgia. Os autores mantiveram a droga até a data do sacrificio (três e sete dias após o ato cirúrgico), mas não encontraram diferenças nas alterações de peso entre os grupos no período pós- operatório: tanto o grupo teste, quanto o grupo controle, apresentaram perda de peso entre o segundo e o quarto dia após a cirurgia. No sétimo dia pós-operatório, os ratos alcançaram os níveis ponderais do período pré-operatório.
    Na presente pesquisa, os ratos de todos os subgrupos sacrificados no terceiro dia pós-operatório também perderam peso, não havendo diferenças estatisticamente significativas entre os subgrupos controle, deflazacort e prednisona.
    No sétimo dia pós-operatório, os ratos do subgrupo deflazacort foram os mais prejudicados quanto à perda de peso, pois houve uma diferença estatisticamente significativa entre o subgrupo deflazacort e o subgrupo controle. Não houve diferença estatística entre os subgrupos controle e prednisona, assim como entre os subgrupos deflazacort e prednisona.
    Todavia, no décimo quarto dia pós-operatório, enquanto os animais do subgrupo controle ganhavam peso, os ratos dos subgrupos que receberam corticosteróides perdiam peso, resultando numa diferença estatística significante, sem que houvesse diferença estatística entre os subgrupos deflazacort e prednisona.
    A perda de peso poderia significar um risco às anastomoses colônicas, .pois refletiria um estado catabólico dos ratos, podendo levar à depleção proteica, com diminuição do colágeno visceral (DAL Y et al., 1972; IRVIN & HUNT, 1974). Todavia, na presente pesquisa, a perda de peso não foi significativa a ponto de se refletir em complicações na cicatrização das anastomoses colônicas dos ratos, pois não houve deiscências das suturas. De fato, IRVIN (1978), estudando ratos mal nutridos, observou que alterações significativas na cicatrização de feridas ocorriam somente na presença de desnutrição grave, quando a perda ponderal excedia um terço do peso corporal normal. No mesmo estudo, o autor demonstrou ainda que a má nutrição de ratos afetava menos a cicatrização do cólon do que outros tecidos.
    Os métodos frequentemente utilizados para estudo das anastomoses intestinais têm sido mecânicos, bioquímicos e histológicos.
    Dentre os parâmetros mecânicos, a medida da pressão de ruptura da anastomose tem sido muito empregada. A avaliação é feita em um segmento intestinal que contém a anastomose no centro e, após adequadamente fechada uma das extremidades, pela outra injeta-se um líquido ou um gás até que ocorra a ruptura. Mais comumente a distensão da alça é feita por ar atmosférico, insuflado a fluxo constante, e a pressão em que ocorre a ruptura é medida por manômetro de mercúrio ou por fisiógrafo. O método pode ser aplicado com o animal vivo, anestesiado, em segmento intestinal viável, com ou sem liberação das aderências peritoneais ou em segmento ressecado. Obviamente, os valores de pressão de ruptura encontrados podem variar consideravelmente, gerando resultados dubitáveis (APRILLI et al., 1998).
    Alguns autores demonstraram diminuição da pressão de ruptura nas anastomoses intestinais em animais sob efeito de corticosteróides, estimando-se então que os corticosteróides prejudicariam a cicatrização (HOUSTON & ROTSTEIN, 1988; PHILLIPS et al., 1992; KIM et al., 1993; FURST et al., 1994; DEL RIO et al., 1996). Porém, EUBANKS et al. (1997) não observaram diferenças nas pressões de rupturas em anastomoses colônicas, mesmo submetendo os ratos a altas doses de três diferentes corticosteróides. MASTBOOM et al. (1991b) também não encontraram diferenças no terceiro dia pós-operatório, sendo que no sétimo dia, as pressões de ruptura das anastomoses colônicas foram maiores nos grupos tratados do que no grupo controle, concluindo que a cicatrização de anastomoses colônicas em ratos não foi afetada pela administração de metilprednisolona a curto prazo.
    Controvérsias existem sobre a utilidade do método de pressão de ruptura para avaliação de anastomoses intestinais. HENDRIKS & MASTBOOM (1990) acreditam que a pressão de ruptura seja um bom método para estudo da cicatrização de anastomoses somente quando a ruptura se dá no local da anastomose e o teste for realizado nos primeiros dias após a cirurgia, quando a resistência anastomótica é baixa e as chances para deiscências são relativamente altas.
    Pode haver subestimação do valor real da resistência da anastomose, quando o ponto de ruptura ocorre fora da sutura. O fator limitante à medida da pressão de ruptura (ou resistência à insuflação) de anastomoses intestinais é a diferença entre o raio menor no local da sutura e o raio maior no segmento intestinal contíguo. Uma vez que a tensão dentro de um segmento intestinal é semelhante à de um cilindro, ao aplicar-se a Lei de Laplace, em que a tensão circular é o produto da pressão pelo raio, a anastomose intestinal torna-se mais resistente à ruptura do que o segmento intestinal adjacente intacto (NELSEN & ANDERS, 1966).
    Categoricamente, RAVITCH et al. (1981) afirmaram que as pressões de ruptura, apresentadas em vários experimentos em valores tão mais altos do que os níveis clínicos, deixam dúvidas quanto à eficácia dos parâmetros mecânicos como avaliação de cicatrização de anastomoses. Assim, decidiu-se não utilizar métodos mecânicos no presente estudo.
    A quantificação do colágeno é um dos métodos de avaliação bioquímica da evolução cicatricial de anastomoses (CRONIN et al, 1968a; CRONIN et al, 1968b). O fibroblasto sintetiza mucopo1issacarídeos e colágeno. Por sua vez, o colágeno, proteína presente na matriz extrace1u1ar, tem sido considerada a substância responsável pela resistência mecânica da cicatriz (HENDRIKS & MASTBOOM, 1990). A hidroxilação da prolina e da 1isina, aminoácidos vitais na síntese do colágeno, ocorre na presença de oxigênio, ácido ascórbico, ferro iônico, cetoglutarato e zinco, que podem prejudicar a síntese do colágeno quando estiverem deficientes (FORREST, 1983; RAVO, 1988). Com a modificação bioquímica da prolina, o colágeno passa a ter em suas cadeias um aminoácido exclusivo que é a hidroxiprolina, compreendendo aproximadamente um terço dos aminoácidos da proteína (WISE et al., 1975; BALLANTYNE, 1983). A mensuração da hidroxipro1ina torna-se então uma estimativa do colágeno e, por isso, tem sido usada como um parâmetro bioquímico de avaliação cicatricial. Pela análise da concentração tecidual de hidroxiprolina, em tecido seco, houve diferenças estatisticamente significantes nas anastomoses dos subgrupos de animais sacrificados no terceiro dia pós-operatório. A concentração tecidual de hidroxiprolina foi menor no subgrupo prednisona, quando comparada tanto com o subgrupo controle, quanto com o subgrupo deflazacort.
    Nos animais sacrificados no sétimo dia pós-operatório, o subgrupo prednisona também apresentou menor concentração tecidual de hidroxiprolina nas anastomoses em relação ao subgrupo deflazacort. Porém, não houve diferenças estatisticamente significantes em relação ao subgrupo controle.
    No décimo quarto dia pós-operatório, não houve diferenças estatisticamente significantes entre os diversos subgrupos de animais em relação à concentração tecidual de hidroxiprolina.
    Nos primeiros dias de cicatrização, nos animais tratados com o deflazacort não se observou diminuição nas concentrações teciduais de hidroxiprolina, como ocorreu com os animais tratados com a prednisona. Portanto, o deflazacort foi vantajoso em relação à prednisona no estudo bioquímico, sobretudo porque, além de compreender aproximadamente um terço dos aminoácidos da proteína, a hidroxiprolina é o aminoácido que confere estabilidade na conformação da tríplice hélice do colágeno (MILLER, 1976; PEREZ-TAMAYO, 1978; FORREST, 1983; PROCKOP & KIVlRIKKO, 1995). O melhor desempenho do deflazacort torna-se mais evidente porque não houve diferença estatisticamente significante entre os animais que receberam essa droga e os animais do grupo controle em relação à concentração tecidual de hidroxiprolina em qualquer fase. Em outro estudo (SIRIMARCO, 1998; SIRIMARCO et al., 1999), quando foram confeccionadas anastomoses colônicas em ratos com pontos separados, o deflazacort também não alterou a concentração tecidual de hidroxiprolina, comparando-se com o grupo controle. Esses resultados se assemelham aos de MASTBOOM et al. (1991b) que, analisando o conteúdo de hidroxiprolina em anastomoses colônicas de ratos, sob ação da metilprednisolona, também não encontraram diferenças em relação ao grupo controle e, mesmo quando a dose era elevada (10 mg/kg/dia), não houve deiscências. Porém, os autores sacrificaram os ratos no terceiro e sétimo dias após as cirurgias, deixando de analisar a cicatrização em uma fase mais tardia. No presente estudo, a menor concentração de hidroxiprolina encontrada no grupo prednisona nos primeiros dias pós-operatórios não chegou a prejudicar a integridade das anastomoses, pois não ocorreram deiscências. Superada a fase crítica, a prednisona não alterou a concentração de hidroxiprolina nas anastomoses dos animais sacrificados mais tardiamente, no décimo quarto dia pós-operatório. CALI et al. (1993) observaram redução nos níveis de hidroxiprolina no décimo dia pós-operatório nas anastomoses co1ônicas de ratos tratados com acetato de cortisona em relação a ratos do grupo controle, mas também não se referiram à ocorrência de deiscências de anastomoses no trabalho publicado. Não houve diferença estatística significante entre os diversos subgrupos de animais sacrificados no sexto e décimo quarto dias após as cirurgias em relação ao estudo bioquímico.
    A avaliação histopatológica à microscopia óptica foi realizada por examinador que desconhecia de que subgrupo provinha o material examinado. Quantificando-se os indicadores histopatológicos de acordo com a sua intensidade e submetendo-os à análise estatística, obtém-se um importante critério para avaliação da evolução cicatricial das anastomoses.
    HERRMANN et al. (1964) estudaram a cicatrização de anastomoses colônicas em duzentos e vinte ratos sacrificados a intervalos desde três horas até um ano após a cirurgia. Os eventos histológicos do processo cicatricial apresentaram três fases justapostas, a saber:
1) fase exsudativa (0 a 4 dias): resposta inflamatória aguda;
2) fase proliferativa (3 a 14 dias): predomínio da fibroplasia;
3) fase de reorganização e remodelagem (10 a 180 dias ou mais): maturidade do colágeno.
    Para que houvesse representatividade das três fases acima descritas, as datas de sacrificio dos animais, no presente estudo, recaíram sobre o terceiro, sétimo e décimo quarto dias após a cirurgia.
    Pela histopatologia, tanto o deflazacort, quanto a prednisona foram eficazes como drogas antiinflamatórias, pois diminuíram, de modo semelhante, a intensidade da resposta inflamatória aguda nos primeiros dias do processo cicatricial das anastomoses colônicas. Ocorreu também redução na concentração de fibroblastos nas anastomoses dos animais que receberam corticosteróides sacrificados no terceiro e sétimo dias pós-operatórios Contudo, as drogas não provocaram deiscências anastomóticas. Tardiamente, as drogas não causaram alterações histológicas no processo cicatricial dos animais sacrificados no décimo quarto dia.
    PHILLIPS et al. (1992) e KIM et al. (1993), estudando os efeitos da dexametasona nas anastomoses dos intestinos delgado e grosso de coelhos, também não observaram deiscências, embora houvesse atraso no processo cicatricial das anastomoses sob o ponto de vista histológico. Também MANTOVANI et al. (1979) encontraram retardo da cicatrização em anastomoses do intestino grosso de cães sob ação da hidrocortisona, porém não observaram deiscências, mesmo usando concomitantemente a azatioprina (droga imunossupres-sora) no experimento.
    A maioria dos trabalhos experimentais, portanto, tem demonstrado atraso na evolução histológica cicatricial em anastomoses colônicas sob efeito de corticosteróides, porém, sem que ocorra número significativamente maior de deiscências.
    CALI et al. (1993), tendo desenvolvido uma das poucas pesquisas que utilizaram concomitantemente os parâmetros histógicos, mecânicos e bioquímicos para estudo da cicatrização de anastomoses colônicas em ratos sob efeito de cortisona, não encontraram diferenças histológicas nos diversos subgrupos. Porém, os pesquisadores relataram diminuição nos níveis de hidroxiprolina, no décimo dia pós-operatório, nas anastomoses de ratos que receberam o corticosteróide em relação ao grupo controle. No mesmo estudo, os autores não encontraram diferenças na pressão de ruptura de anastomoses sob efeito de cortisona em relação ao grupo controle, não tendo havido deiscências.
    HENDRIKS & MASTBOOM (1990) destacam que não tem havido correlação entre concentração de colágeno e parâmetros mecânicos na cicatrização de anastomoses intestinais em diversas publicações sobre o assunto.
    Não tem havido também equivalência entre os achados histológicos e a concentração de colágeno nas anastomoses colônicas sob efeito de corticosteróides, tanto no trabalho de CALI et al. (1993) - em que não ocorreram alterações histológicas, mas houve diminuição na concentração de hidroxiprolina -como no presente estudo, em que ocorreram alterações histológicas na cicatrização das anastomoses dos dois grupos que receberam corticosteróides, mas somente houve diminuição nos níveis de hidroxiprolina no grupo prednisona.
    Os mecanismos de ação dos corticosteróides na inflamação ainda encontram vasto campo de estudo. Os glicocorticóides diminuem a migração de leucócitos para áreas lesadas, além de inibirem a capacidade dessas células em elaborar diversas substâncias quimiotáxicas (F AUCI et al., 1976; RAYNES Ir., 1990). Sabe-se, atualmente, que os corticosteróides provocam redução na liberação do ácido araquidônico através da inibição da atividade da fosfolipase A2 (FLOWER, 1989). O ácido araquidônico é o precursor das prostaglandinas, das tromboxanas e dos leucotrienos, mas para que possa ser utilizado na formação desses eicosanóides, deve ser previamente desligado dos fosfolipídios das membranas celulares pela ação das fosfolipases. A inibição da fosfolipase A2 é induzida indiretamente pelos corticosteróides através da síntese de uma proteína inibitória identificada como lipocortina (HIRATA, 1989). Em última análise, portanto, os corticosteróides inibem a formação de prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos, importantes mediadores inflamatórios (LEWIS, 1977; RAYNES Ir., 1990; VANE & BOTTING, 1995).
    Os corticosteróides atuam também na ativação de receptores glicocorticóides citoplasmáticos, que regulam a transcrição de alguns genes de resposta primária, resultando na inibição da expressão de mediadores inflamatórios, tais como a ciclooxigenase-2 (COX-2) e a óxido nítrico sintase induzível (iNOS). O complexo esteróide-receptor também inibe a transcrição de citoquinas envolvidas em respostas inflamatórias, como a interleucina 1 e o fator de necrose tumoral (HAYNES Jr., 1990; VANE & BOTTING, 1995).
    A infecção peritoneal contribui para a deiscência de anastomoses por .favorecer a inflamação e por alterar o metabolismo do colágeno (SCHROCK et al., 1973; IRVIN, 1976; BALLANTYNE, 1984; OLIVEIRA, 1995). A produção da enzima colagenase encontra-se aumentada na vigência de infecção, levando à degradação e diminuição do colágeno no intestino, retardando a cicatrização e propiciando a deiscência da sutura (DUNPHY, 1970; HAWLEY et al. , 1970a; HAWLEY et al. , 1970b; YAMAKAWA et al. , 1971; HAWLEY, 1973; HESP et al., 1984).
    Em diferentes trabalhos em que se estudaram os efeitos dos corticosteróides na cicatrização intestinal, observaram-se, às vezes, resultados aparentemente paradoxais. Os corticosteróides poderiam ter um efeito benéfico à cicatrização, não somente por diminuírem a inflamação (com menor produção de colagenase), mas também por atuarem diretamente na inibição da atividade da enzima colagenase (KOOB et al., 1974). Todavia, a fase inflamatória é uma etapa essencial da cicatrização, porque ela desencadeia uma série de eventos celulares e bioquímicos que ocorrerão numa seqiiência organizada e complexa, caracterizada pelo aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia das células da circulação para dentro do ambiente da ferida, liberação local de citocinas e fatores do crescimento e ativação de células migrantes (WITTE & BARBUL, 1997). Os corticosteróides, se reduzirem excessivamente a resposta inflamatória, poderiam então passar a prejudicar a cicatrização, por retardarem as demais fases do processo cicatricial. Mais do que isso, os corticosteróides têm atuação direta sobre os fibroblastos, podendo inibir sua proliferação (HARVEY et al., 1974).
    Alterações na qualidade e quantidade do colágeno presente no intestino, sobretudo na camada submucosa, influenciam profundamente a integridade da anastomose. O colágeno não é uma proteína inerte, pois está em constante equilíbrio entre lise e síntese. A diminuição na quantidade de colágeno pode ocorrer tanto por aumento na lise, quanto por diminuição da síntese protéica (HAWLEY, 1973; PEREZ-TAMAYO, 1978).
    É nesse fino balanço que os corticosteróides podem interferir, prejudicando ou favorecendo o processo cicatricial, fazendo suscitar um número crescente de pesquisas, na tentativa de elucidação do papel, aparentemente contraditório, que exercem na cicatrização de anastomoses do intestino grosso.
    Por motivos que ainda não são compreendidos, os corticosteróides parecem afetar menos a cicatrização do cólon do que outros tecidos, porque não .ocorre aumento na taxa de deiscência das suturas do intestino grosso nos animais sob efeito dessas drogas. A mais temível das complicações cirúrgicas do intestino grosso, a deiscência de uma anastomose, não ocorreu na presente pesquisa e é quase inexistente nos trabalhos experimentais publicados em que se estudou a influência de corticosteróides no processo cicatricial colônico (HOUSTON & ROTSTEIN, 1988; MASTBOOM et al., 1991b; PHILLIPS et al., 1992; CALI et al., 1993; KIM et al., 1993; FURST et al., 1994; DEL RIO et al., 1996; EUBANKS et al., 1997; SIRIMARCO et al., 1999). Há correlação clínica com esses achados de laboratório, uma vez que, em pelo menos três grandes séries retrospectivas (PRICE, 1968; SCHROCK et al., 1973; JEX et al., 1987), os autores não encontraram diferenças significativas nos índices de deiscências em anastomoses intestinais de pacientes operados na vigência de corticosteróides.
    As propriedades antiinflamatórias dos glicocorticóides são múltiplas e não específicas. Há grande variedade de preparações de corticosteróides disponíveis para uso no tratamento de doenças inflamatórias intestinais que diferem em potência e biodisponibilidade (HANAEUR & BAERT, 1994). Há poucos estudos comparativos entre diferentes formulações de corticosteróides. Quando se verifica a influência dessas drogas na cicatrização de anastomoses colônicas, somente o trabalho de EUBANKS et al. (1997) mostra a comparação dos efeitos de três diferentes corticosteróides, utilizando o rato como animal de experimentação. Apesar dos autores terem argumentado que usaram doses antiinflamatórias equipotentes, as drogas estudadas eram diferentes no que diz respeito à biodisponibilidade, pois a hidrocortisona tem meia-vida biológica curta (8 a 12 horas), a metilprednisolona tem meia-vida biológica intermediária (12 a 36 horas) e a dexametasona tem meia-vida biológica longa (36 a 72 horas). Além disso, as drogas foram administradas por via intramuscular, o que faz com que as potências dos glicocorticóides possam diferir muito, quando administrados por essa via, dificultando a relação de equivalência entre as drogas (SCHIMMER & PARKER, 1996). Mesmo assim, EUBANKS et al. (1997) não relataram diferenças nas pressões de ruptura das anastomoses colônicas entre os ratos do grupo controle e os animais que receberam hidrocortisona, metilpred-nisolona ou dexametasona em doses consideradas eleva-das pelos próprios autores.
    Embora a utilização clínica da prednisona seja vasta, a influência desse corticosteróide na cicatrização de anastomoses colônicas em animais não havia ainda sido relatada. Na presente investigação, foram utilizados dois corticosteróides sintéticos de meia-vida biológica inter-mediária, o deflazacort e a prednisona, em doses antiin-flamatórias equipotentes, para se comparar os efeitos dessas drogas na cicatrização de anastomoses colônicas de ratos. Apesar da prednisona e do deflazacort não terem provocado deiscências anastomóticas nos cólons operados, observou-se, pela histopatologia, que as duas drogas, de modo semelhante, diminuíram a reação inflamatória aguda do processo cicatricial e reduziram a concentração de fibroblastos no terceiro e sétimo dias pós-operatórios. Não houve diferenças estatisticamente significantes nos indicadores histopatológicos da cicatrização no décimo quarto dia pós- operatório. A utilização do deflazacort foi vantajosa em relação à prednisona no estudo bioquímico, pois o deflazacort não provocou a diminuição da concentração tecidual de hidroxiprolina nas anastomoses colônicas realizadas em ratos sacrificados no terceiro e sétimo dias pós-operatórios. No décimo .quarto dia, não houve diferenças estatísticas significantes nas concentrações de hidroxiprolina das anastomoses colônicas entre os subgrupos estudados.

5 - CONCLUSÃO
Nas condições em que esta investigação experimental foi realizada, o deflazacort provocou menos efeitos deletérios à cicatrização do que a prednisona, pois no estudo bioquímico não houve diminuição da concentração tecidual de hidroxiprolina nas anastomoses colônicas de ratos tratados com o deflazacort, sacrificados no terceiro e sétimo dias pós-operatórios.
    Quanto aos achados histopatológicos, ambos corticosteróides reduziram, de maneira semelhante, a intensidade da reação inflamatória aguda do processo cicatricial e a concentração de fibroblastos no terceiro e sétimo dias pós-operatórios.

6 - ANEXOS

Tabela 1.
Distribuição ponderal dos animais nos subgrupos C3, D3 e P3

Tabela 2.
Distribuição ponderal dos animais nos subgrupos C7, D7 e P7

Subgrupo Controle (C7)				Subgrupo Deflazacort (D7)				Subgrupo Prednisona (P7)
PESO (g)				PESO (g)				PESO (g)
	Início	Cirurgia	Sacrificio		Início	Cirurgia	Sacrificio		Início	Cirurgia	Sacrificio
C7- 1	310	320	320	D7- 1	305	290	260	P7- 1	302	290	270
C7- 2	300	310	315	D7- 2	300	290	270	P7- 2	305	285	265
C7- 3	315	315	300	D7- 3	335	320	265	P7- 3	330	310	305
C7- 4	330	350	335	D7- 4	302	285	275	P7- 4	302	300	287
C7- 5	325	344	332	D7- 5	330	295	239	P7- 5	308	310	305
C7- 6	300	308	304	D7- 6	315	308	262	P7- 6	300	295	280
C7- 7	302	332	323	D7- 7	335	327	320	P7- 7	315	312	304
C7- 8	320	328	310	D7- 8	330	310	290	P7- 8	310	295	261
C7- 9	324	335	360	D7- 9	322	300	265	P7- 9	325	323	297
C7-10	305	315	330	D7-10	330	295	260	P7-10	320	315	265
Média	313,1	325,7	322,9		317,4	302,0	270,6		311,7	303,5	283,9
Desvio padrão	11,2	14,4	17,5		14,7	13,8	21,5		10,4	12,2	18,0

Tabela 3.
Distribuição pondera1 dos animais nos subgrupos C14, D14 e P14

Subgrupo Controle (C14)				Subgrupo Deflazacort (D14)				Subgrupo Prednisona (P14)
PESO (g)				PESO (g)				PESO (g)
	Início	Cirurgia	Sacrificio		Início	Cirurgia	Sacrificio		Início	Cirurgia	Sacrificio
C14- 1	305	315	330	D14- 1	315	302	290	P14- 1	335	330	325
C14- 2	320	325	335	D14- 2	320	290	275	P14- 2	340	335	328
C14- 3	300	310	315	D14- 3	330	298	260	P14- 3	310	318	310
C14- 4	322	335	365	D14- 4	325	308	325	P14- 4	320	315	308
C14- 5	329	349	340	D14- 5	310	290	260	P14- 5	330	320	324
C14- 6	317	330	353	D14- 6	305	280	270	P14- 6	305	300	300
C14- 7	310	334	356	D14- 7	308	300	295	P14- 7	310	308	305
C14- 8	330	350	372	D14- 8	335	310	300	P14- 8	305	302	300
C14- 9	315	320	óbito	D14- 9	320	295	280	P14- 9	300	295	300
C14-10	340	360	375	D14-10	325	305	291	P14-10	315	310	306
Média	318,8	332,8	349,0		319,3	297,8	284,6		317,0	313,3	310,6
Desvio padrão	12,1	16,2	20,3		9,7	9,2	19,9		13,7	12,9	10,9

Tabela 4.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo controle sacrificados no terceiro dia após a cirurgia

Tabela 5.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo controle sacrificados no sétimo dia após a cirurgia

	Animais do Subgrupo C7
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Crosta fibrino leucocitária	+	++			+				+
Necrose focal	+	++			+				++
Depósitos de fibrina	+	++			+				++
Exsudato neutrofílico	+	+		+	+	+	+	+	+	+
Edema	+	++	+	+	++	+	+	+	+	+
Dilatação linfática	+								+	+
Congestão vascular	+	++	+	+	+	+		+	++	++
Hemorragia focal	+
Exsudato eosinofílico	++	++	+	+	++	+	+	++	++	+
Regeneração mucosa	++	+	++	++	++	+++	+	++	+	+
Infiltrado mononuclear	++	++	++	++	++	+++	++	++	+	+
Infiltração macrofágica	++	++	+	++	++	+++	++	++	+	+
Granulomas		+		+	+	+++	+		+
Neoformação vascular	+++	++	++	++	++	++	++	++	++	++
Proliferação fibroblástica	+++	++	+++	++	++	+++	++	+++	++	+++
Fibrose	+++	++	++	++	++	++	++	++	++	++
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

Tabela 6.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo controle sacrificados no décimo quarto dia após a cirurgia

	Animais do Subgrupo C14
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Crosta fibrino leucocitária									ó
Necrose focal									b
Depósitos de fibrina									i
Exsudato neutrofílico									t
Edema			+						o
Dilatação linfática	+
Congestão vascular			+	+				+		+
Hemorragia focal				+
Exsudato eosinofílico	+		+	+				+		+
Regeneração mucosa	+++	+++	+++	++	++	++	+++	++		+++
Infiltrado mononuclear	++	++	++	+	+	+	+	+		+
Infiltração macrofágica	++	++	++	+	+	+	+	+		+
Granulomas				+		+++
Neoformação vascular	++	+++	++	+	+++	+++	++	++		++
Proliferação fibroblástica	++	+++	++	++	++	+	+	+		+
Fibrose	++	+++	+++	++	+++	++	+++	++		++
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

Tabela 7.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo deflazacort sacrificados no terceiro dia após a cirurgia.

	Animais do Subgrupo D3
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Crosta fibrino leucocitária	++	++		++	+	+++	+++	+++	+	++
Necrose focal	++	++		++	+	+++	+++	+++	+	++
Depósitos de fibrina	++	++		++	+	+++	+++	+++	+	++
Exsudato neutrofílico	+	+	+	++	+	++	+	++	+	+
Edema	+	+	+	++	+	+	++	++	+	+
Dilatação linfática		+	+	++	+	+	++	+		+
Congestão vascular	+	+	++	++	+	+	+	+++		+
Hemorragia focal	+	++	+	++	+	++	+	++	+
Exsudato eosinofílico	+	+	+	++	+	++	+	++	+
Regeneração mucosa
Infiltrado mononuclear	+	+	+	+			+
Infiltração macrofágica	+	+	+	+			+
Granulomas
Neoformação vascular		+				+		+
Proliferação fibroblástica	+	+		+			+
Fibrose	+	+		+			+
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

Tabela 8.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo def1azacort sacrificados no sétimo dia após a cirurgia.

	Animais do Subgrupo D7
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Crosta fibrino leucocitária	++	+			e		++	+++	+	+
Necrose focal	++	+			l		++	+++	+	+
Depósitos de fibrina	++	+		++	i		++	+++	+	+
Exsudato neutrofílico	+	+	+		m			+		+
Edema	+	+			i	+	+	++	+	++
Dilatação linfática	+	+			n			+	+	+
Congestão vascular	+	+	+	+	a	++	+	+	+	+
Hemorragia focal			+		d
Exsudato eosinofílico	+	+	+	+	o	+	+	+	+	++
Regeneração mucosa	++	+	++	+++		++	+	+	+	+
Infiltrado mononuclear	+	+	++	++		++	+	+	+	+
Infiltração macrofágica	+	+	++	++		++	+	+	+	+
Granulomas		+	+
Neoformação vascular	++	++	++	++		++	++	+	++	++
Proliferação fibroblástica	++	++	++	++		++	++	+	++	++
Fibrose	+	++	++	++		++	++	+	++	++
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

Tabela 9.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo deflazacort sacrificados no décimo quarto dia após a cirurgia.

	Animais do Subgrupo D14
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Crosta fibrino leucocitária	+		+
Necrose focal	+	+	+
Depósitos de fibrina	+		+	++
Exsudato neutrofílico			+
Edema	+		++				+
Dilatação linfática	+		+
Congestão vascular	+		+				+	+	+	+
Hemorragia focal
Exsudato eosinofílico			+	+			++	+	+	+
Regeneração mucosa	++	+++	++	++	+++	+++	++	++	++	+++
Infiltrado mononuclear	+	++	+	+	+	+	++	++	++	+
Infiltração macrofágica	+	++	+	+	+	+	++	++	++	+
Granulomas		+	++	+					+
Neoformação vascular	++	++	+	+++	+	+++	++	++	++	++
Proliferação fibroblástica	++	++	+	++	++	+	+	+	++	+
Fibrose	++	+++	++	++	+++	++	++	+++	+++	++
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

Tabela 10.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo prednisona sacrificados no terceiro dia após a cirurgia

	Animais do Subgrupo C3
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Crosta fibrino leucocitária	+	+	++	+++	+++	+	+	+++	+++	++
Necrose focal	+	+	++	+++	+++	+	+	+++	+++	++
Depósitos de fibrina	+	+	++	+++	+++	+	+	+++	+++	++
Exsudato neutrofílico	+	+	+	++	+		+	++	++	+
Edema	+	+	+	+++	+	+	+	++	++	++
Dilatação linfática	+	+	++	++	+	+	+	+++	++	+
Congestão vascular	+	+	+	+++	+	+	++	++	+	+
Hemorragia focal	+		+	++	+	+	+	++	++
Exsudato eosinofílico	+	+	++	++	+	+	+	++	+	+
Regeneração mucosa		+
Infiltrado mononuclear	+		+	+						+
Infiltração macrofágica	+		+	+						+
Granulomas
Neoformação vascular				+		+		+	+
Proliferação fibroblástica	+	+	+	+						+
Fibrose	+	+	+	+					+
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

Tabela 11.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo prednisona sacrificados no sétimo dia após a cirurgia

	Animais do Subgrupo C3
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Crosta fibrino leucocitária	+			+				+		++
Necrose focal	+			+				+		++
Depósitos de fibrina	+			+				+		++
Exsudato neutrofílico	+			+						+
Edema	+	+	+	+	+				+	++
Dilatação linfática				+	+		+	+	+	+
Congestão vascular	+	+	+	+		+	+	+	+	+
Hemorragia focal			+
Exsudato eosinofílico	+	+	+	+	+		+	+	+	++
Regeneração mucosa
Infiltrado mononuclear	++	+	+	+	++	++	+	+	+	+
Infiltração macrofágica	++	+	+	+	++	++	+	+	+	+
Granulomas	+			+	+				++
Neoformação vascular	++	++	++	++	++	++	++	++	++	++
Proliferação fibroblástica	+++	++	++	++	++	++	++	+	++	++
Fibrose	+++	++	++	++	++	++	++	+	++	+
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

Tabela 12.
Indicadores histopatológicos do processo cicatricial nas anastomoses dos animais do subgrupo prednisona sacrificados no décimo quarto dia após a cirurgia

	Animais do Subgrupo D14
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Crosta fibrino leucocitária
Necrose focal
Depósitos de fibrina
Exsudato neutrofílico
Edema		++	+
Dilatação linfática			+				+
Congestão vascular		+		+	+		+
Hemorragia focal
Exsudato eosinofílico			+	+	++			+	+
Regeneração mucosa	+++	+++	++	+++	++	+++	++	++	+++	+++
Infiltrado mononuclear	+	+	+	+	+	+	++	++	+	+
Infiltração macrofágica	+	+	+	+	+	+	++	++	+	+
Granulomas						++		+
Neoformação vascular	+	+	+++	++	+++	+	++	++	+	++
Proliferação fibroblástica	+	+	+++	++	++	+	++	+	+	+
Fibrose	+++	+++	++	+++	++	+++	++	++	++	+++
( ) = ausente; ( + ) = leve; ( + + ) = moderado; ( + + + ) = intenso

SUMMARY: Ninety rats were studied in order to compare the effects of two synthetic corticosteroids, prednisone and deflazacort, on the healing of large bowel anastomosis. Thirty rats received 1.25mg/kg/day prednisone, thirty rats received 1.5mg/kg/day deflazacort and thirty control rats received a 0.9% sodium chloride solution. The drugs were administered by gavage from the seventh day before surgery to the day of sacrifice. The animals were submitted to segmental resection of the distal colon and to reconstitution of intestinal transit by end-to-end anastomosis on a sing1e layer, with continuous invaginating polypropylene 6-0 sutures. The animals were sacrificed at three, seven and fourteen days according to random selection of the subgroup to which they belonged. Animal body weight, clinical course, abdominal cavity, macro-and microscopic aspects of the anastomosis, and tissue hydroxyproline concentrations were recorded. Deflazacort provoked fewer deleterius effects than prednisone in terms of healing since the biochemical study showed no reduction of tissue hydroxyproline concentrations in the colonic anastomoses of rats treated with deflazacort and sacrificed on the third and seventh postoperative days. By the histopathological findings, both corticosteroids simi1arly reduced the intensity of the acute inflammatory reaction of the healing process, as well as fibroblasts concentration on the third and seventh postoperative days.

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Endereço para correspondência:
Mauro Toledo Sirimarco
Rua Marechal Deodoro, 541 sala 314
36013-001 Juiz de Fora, MG