ARTIGOS ORIGINAIS

Resumo: Trabalhos demonstram associação entre níveis pré-operatórios elevados do antígeno carcinoembrionário (CEA) e prognóstico desfavorável. Este estudo tem como objetivo avaliar o valor prognóstico do CEA pré-operatório e a sua influência sobre recidiva da lesão, a sobrevida livre de eventos, a sobrevida total e o óbito relacionado a lesão. Os autores estudaram, retrospectivamente, 52 pacientes ( 27 homens e 25 mulheres ), média de idade de 58,02 anos, com Adenocarcinoma colorretal operados e acompanhados por até dois anos . Dois doentes apresentavam lesões Dukes A, vinte e três Dukes B, dezesseis Dukes C e onze Dukes D (Classificação de Dukes/ Astler Culler). Realizamos as dosagens do CEA pré-operatório por punção venosa de membros superiores e análise por enzimoimunoensaio monoclonal para valores normais inferiores a 7ng/ml em indivíduos fumantes e inferiores a 5ng/ml em indivíduos não fumantes. Foram encontrados valores elevados de CEA pré-operatório relacionados a uma menor sobrevida total ( 21,1 ± 6,2 meses CEA normal X 16,5 ± 8,3 meses CEA elevado),a uma sobrevida livre de eventos ( 18,9 ± 7,6 meses CEA normal X 13,7 ± 9,4 meses CEA elevado) e a um acompanhamento total ( 18,9 ± 12,6 meses CEA elevado X 27,3 ± 12,8 meses CEA normal) e a um maior número de óbitos. Na avaliação de recidiva tumoral não houve correlação entre as dosagens de CEA e esta variável. Conclui-se que neste estudo, níveis elevados de CEA no pré-operatório indicou um prognóstico desfavorável no que diz respeito a sobrevida total, sobrevida livre de eventos e óbito, não guardando, entretanto, relação com recidiva tumoral.

Unitermos: Câncer colorretal, antígeno carcinoembrionário, fator prognóstico

introdução
O antígeno carcinoembrionário ( CEA ) pode ser detectado na circulação de pacientes com neoplasia do trato gastrointestinal e de outros sítios como pulmão e mama, sendo usualmente utilizado como marcador tumoral de neoplasias gastrointestinais ^{7,11,12,13,17}. Devido a sua baixa especificidade não é utilizado como teste diagnóstico, sendo atualmente mais aplicado na monitorização pós-operatória ou avaliação do tratamento quimioterápico ^3,7 . O valor prognóstico das dosagens pré-operatórias ainda é controverso, embora alguns estudos mostram associação entre níveis elevados antígeno e prognóstico desfavorável ^{1,2,4,5,15,18,19,20,21}. A utilização do CEA como determinante de prognóstico do carcinoma colorretal apresenta vários aspectos a serem esclarecidos.O objetivo deste estudo é investigar retrospectivamente o seu valor prognóstico pré-operatório em pacientes submetidos a resecções de carcinomas colorretais quanto a recidiva de lesões,a sobrevida livre de eventos, a sobrevida total e o óbito relacionado à doença

Casuística
Foram estudados, retrospectivamente, 52 pacientes de ambos os sexos (25 homens e 27 mulheres) com idade variando de 28 a 90 anos (idade média de 58,02 anos), com diagnóstico de adenocarcinoma colorretal confirmado através de exame anatomopatológico submetidos a tratamento cirúrgico no período de 1993 a 1997 e acompanhados no Serviço Estadual de Oncologia, em Salvador-Bahia, por um período pós-operatório de até dois anos Os pacientes foram estadiados segundo a classificação de Dukes/Astler- Culler ⁶, sendo observado dois pacientes Dukes A, vinte e três Dukes B, dezesseis Dukes C e onze Dukes D. Foram incluídos neste trabalho, pacientes submetidos a laparotomia exploradora com expectativa inicial de realização de cirurgia curativa e que não apresentavam evidências pré-operatórias de doença metastática. Foram excluídos do estudo os doentes que na avaliação pré-operatória apresentavam intercorrências clínicas graves, os que faleceram nos trinta dias que se seguiram a operação e os pacientes que não realizaram um acompanhamento regular por até dois anos de pós-operatório.
    As variáveis estudas relacionadas a prognóstico foram: recidiva tumoral (local ou a distância), sobrevida livre de eventos (tempo decorrido entre procedimento cirúrgico e o aparecimento de recidiva ou óbito), sobrevida total e óbito.

Método
A dosagem do CEA foi realizada através de coletas de sangue total obtidas no período pré-operatório de todos os pacientes por punção venosa de membros superiores e analisadas pelo método de enzimoimunoensaio monoclonal de fase sólida EIAgen CEA Clone Systems. Os valores considerados normais foram de 5ng/ml e 7 ng/ml, respectivamente para indivíduos não fumantes e fumantes.
    Análise estatística - A análise das variáveis contínuas (média ± desvio padrão) foi realizada através do Teste t de student, após a confirmação de que os dados seguiram um padrão compatível com a distribuição normal. As variáveis categóricas foram expressas como proporções e comparadas através de Teste do Qui quadrado ou Teste exato de Fisher. Todos os cálculos foram realizados com auxílio do software Statistical Packeard for Social Sciences (SPSS) versão 6.1. Foram considerados como estatisticamente significantes o valor de p inferior a 0,05.

Resultados
Analisando os níveis séricos do CEA pré-operatório, foi observado que suas dosagens elevaram-se a medida que se avançava no estadio tumoral, sendo encontrado níveis mais altos em pacientes com tumores estadio Dukes D (Gráfico-1).

    Ao investigarmos recidiva tumoral para tumores estadiados como Dukes A,B e C, observamos uma taxa de recorrência da doença de 42,2% para o grupo de doentes com CEA normal e 87,5% para os doentes com elevação deste antígeno. A análise estatística destes dados não obteve significância estatística quando da comparação entre os dois grupos, demonstrando não haver relação neste estudo entre a ocorrência de recidiva e níveis pré-operatórios de CEA (Tabela-1).

Tabela 1 - Estadiamento e recidiva tumoral de acordo com nível sérico pré-operatório do CEA.

    A sobrevida livre de eventos nos pacientes com níveis pré-operatórios do CEA dentro dos limites da normalidade foi de 18,9 ± 7,6 meses e de 13,7 ± 9,4 meses para os doentes com níveis pré-operatórios elevados deste antígeno. Na comparação entre estes dois grupos obtivemos uma diferença estatística significativa (p< 0,05). Quando analisamos separadamente cada estágio da doença, não foi possível demonstrar uma relação entre sobrevida livre de eventos e os níveis séricos do CEA (Tabela-2).

Tabela 2 - Sobrevida livre de eventos de acordo com nível sérico pré-operatório do CEA.

    A sobrevida total nos doentes com CEA elevado foi menor quando comparada a sobrevida de pacientes com CEA normal (16,5 ± 8,3 meses para CEA elevado X 21,1 ± 6,2 meses para CEA normal), apresentando um p < 0,05. Entretanto, não observamos diferença estatística significativa quando a sobrevida total foi analisada em cada estágio da doença (Tabela-3).

Tabela 3 - Sobrevida total de acordo com nível sérico pré-operatório do CEA.

    Na análise das variáveis tempo de acompanhamento total e óbito foi observado p < 0,05 quando comparamos pacientes com CEA normal e elevado, demonstrando um tempo de acompanhamento total significativamente maior nos doentes com CEA normal (27,3 ± 12,8 meses), bem como uma taxa de óbito menor para este grupo de indivíduos (Tabela-4).

Tabela 4 - Acompanhamento total e taxas de mortalidade de acordo com o nível sérico pré-operatório do CEA.

Discussão
Quando o antígeno carcinoembrionário (CEA) foi descrito pela primeira vez em 1965 inicialmente foi tido como um marcador efetivo para tumores que comprometiam o cólon e o reto ⁹. Entretanto, após vários ensaios clínicos, ficou demonstrado que o CEA não apresentava a sensibilidade e especificidade tão esperadas, estando associado a outros tipos de tumores e podendo também apresentar valores alterados em doenças benignas ou em indivíduos fumantes ^5,7,9.
    A despeito do valor prognóstico das dosagens séricas de CEA no pré-operatório ainda não estar bem definido, muitos autores relatam a associação deste antígeno com uma evolução mais desfavorável, sendo descrito que o risco de recorrência da doença dentro dos dois primeiros anos de cirurgia é o dobro naqueles que apresentam valor anormal ¹⁸. A importância da dosagem do CEA no período pré-operatório está na identificação de subgrupo de pacientes que possam se beneficiar com tratamento adjuvante. Existe discordância se o CEA é um fator prognóstico independente ou está fortemente relacionado ao estadiamento e qual o seu real valor na determinação de recidiva tumoral e sobrevida dos pacientes com câncer colorretal ^3,4,10,24
    Foi encontrado no nosso estudo um percentual total de recidiva de 40,4%. Esses dados não apresentaram diferença estatística significativa quando realizamos comparações entre o grupo de CEA normal com o de CEA elevado. Assim como no nosso estudo, Forones et al. ⁸ não obtiveram significância estatística na sua amostra de 83 doentes quando correlacionaram recidiva e estadiamento Dukes B e C com níveis séricos do CEA. Entretanto, no seu trabalho foi possível verificar que nos pacientes com lesões Dukes B o antígeno era normal em 83% dos doentes sem recidiva. Resultados significativos foram obtidos por Wanebo et al. ²⁴ estudando 358 pacientes com câncer colorretal. Na sua série foi encontrado um índice maior de recidiva em pacientes com tumores Dukes B e C quando níveis de CEA excediam o valor de 5ng/ml. Stelle et al. ²² também demonstraram recidiva em 31% dos pacientes Dukes B2 e C com níveis de CEA acima de 5ng/ml. Com os nossos dados, não foi possível concluir que a dosagem sérica do CEA pré-operatório é útil na identificação de subgrupos de pacientes que possam apresentar um potencial maior de recidiva após cirurgia curativa.
    Vários autores tentam estabelecer a associação entre CEA pré-operatório e sobrevida na tentativa de justificar o uso deste marcador como indicador prognóstico para pacientes com no câncer colorretal. Lewi et al. ¹⁴ demonstraram que pacientes estadiados como Dukes C e com níveis de CEA superiores a 100ng/ml apresentavam um significativo decréscimo de sobrevida entre dois e cinco anos. Moertel et al. ¹⁶, após avaliarem dosagem de CEA pré-operatório em 316 pacientes com câncer colorretal num período de seguimento de cinco anos observaram que níveis elevados de CEA no pré-operatório representam um fator de pior prognóstico quando mais de quatro linfonodos eram acometidos por doença metastática. Tsuchiya et al. ²³, em uma série de 124 pacientes com câncer colorretal, encontraram um decréscimo na sobrevida para doentes estadiados como Dukes B ou C quando o CEA pré-operatório era maior que 10ng/ml. Eles observaram que o mais significativo na determinação do prognóstico para estes doentes era o encontro de metástases hepáticas, seguido de nível de CEA pré-operatório, invasão intra-mural e modelo de DNA ploidia.
    Do ponto de vista das comparações entre valores de CEA no pré-operatório, pudemos observar neste estudo diferença estatisticamente significativa na sobrevida total, sobrevida livre de eventos, óbito e tempo de acompanhamento total entre doentes com CEA elevado e normal. Esses dados nos leva a concluir que os pacientes com CEA elevado no período pré-operatório apresentaram uma evolução mais desfavorável após o tratamento cirúrgico

Conclusão
A análise dos valores de dosagens séricas do CEA no pré-operatório em nossa casuística de pacientes com carcinoma colorretal permite as seguintes conclusões:
a) Não guardam relação com recidiva tumoral;
b) Os valores elevados de CEA se relacionam a uma menor sobrevida livre de eventos e sobrevida total;
c) Ocorrem mais óbitos no grupo de pacientes que apresentam CEA elevado que naqueles com níveis normais deste antígeno num período de observação.

SUMMARY: The value of preoperative CEA as a prognostic factor is conflicting, but It's associated with poor prognosis for patients with colorectal carcinoma. Objective: The aim of this study was to evaluate the value of serum preoperative CEA level as a prognostic factor in concerning of recurrence, survival without events and death. Materials and methods: We studied 52 patients with colorectal cancer in a period of two years or until death. 48% patients were male and 52% female (mean age 58,02 years). Dukes stage based on the depth penetration was used. There were two Dukes A lesions, 23 Dukes B lesions, 16 Dukes C lesions and 14 Dukes D lesions. Serum levels of CEA were measured by EIAgen Clone System monoclonal antibody. The normal values are from 0-5(no smokers) and 0-7 ng/ml (smokers). Results: There were a correlation of CEA levels with the stage of disease (1,5 ng/ml to Dukes A, 6,2 ng/ml to Dukes B, 13,4 ng/ml to Dukes C and 40,9 ng/ml to Dukes D).There were statistical difference between total survival, survival without events and death with preoperative elevated CEA levels (p<0,05). We couldn't demonstrated an association between CEA´s level and tumor received. Patients with elevated CEA levels had low follow-up then patients with normal values of CEA. Conclusions: Preoperative CEA levels are associated with poor prognosis when total survival, survival without events and death had been studied. There is no association between CEA´s level and tumor recedive.

Key words: colorectal cancer, carcinoembryonic antigen, prognostic fator

Referências Bibliográficas
1. Arnaud JP, Kohel C & Adolff, M. Carcinoembryonic antigen in diagnosis and prognosis of colorectal cancer. Dis ColonRectum 1980; 25:186-191
2. Barone C, Astone A, Cassano A, Garufi C., Astone P, GriecoAQ, Noviello MR, Ricevuto E, Albenese C & Gambassi G. Advanced colon cancer: staging and prognosis by CEA test. Oncology 1990; 47:128-132
3. Castells A, Bessa X, Daniels M, Ascaso C & Lacy A Value of postoperative surveillance after radical surgery for colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1998; 41:714-724
4. Chapman MAS, Buckley D, Henson DB & Armitage NC. Preoperative carcinoembryonic antigen is related to tumor stage and long-term survival in colorectal cancer.Bri.J.Cancer 1998; 78(10): 1346-1349
5. Chu DZJ, Curtis AE, Russell PM, Thompson C, Lang NP, Broadwatwer RJ & Westbrook KC. Prognostic significance of Carcinoembryonic antigen in colorectal cancer. Arch Sur 1991;126:314-316
6. Dukes CE .The classification of cancer of the rectum. J Pathol bacteriol 1932; 35:323-332
7. Fletcher RH. Carcinoembrionyc antigen. Ann Intern Med 1986; 104 : 66-73
8. Forones NM, Tanaka M & Falcão JB.CEA as a prognostic index in colorectal cancer. São Paulo medical Journal/RPM 1997; 115(6) : 1589-1592
9. Gold P & Freedman SO. Specific carcinoembryonic antigen of the human digestive system. J Exp Med 1965;122:467-481
10. Goslin R, Steele G, Macintyre J, Mayer R, Sugabaker P, Cleghorn K,Wilson R & Zamcheck N . The use of preoperative plasma CEA levels for the stratification of patients after curative resection of colorectal cancers. Ann Surg 1980; 192: 741-751
11. Holyoke D, Reynoso G and Chu TM. CEA in patients with carcinomas of the digestive tract. Ann Surg 1972; 176:559-564
12. Kelly,W.M. Tumor markers: a review. Radiography 1988; 54(613) : 14-17
13. Landerson J.H, MacDonald JM , Landt M & Schwartz M.K. Colorectal Cancer and Carcinoembryonc antigen. Clin Chem 1980; 26:1213-1220
14. Lewi H, Blumgart LH, Carter DC, Gillis CR, Hole D, Ratcliffe JG, Wood CB & McArdle CS . Preoperative carcinoembryonic antigen and survival in patients with colorectal cancer. Br J Surg 1984;71: 206-208
15. Lindmark G, Bergstrtrom R , Pahlman L &Glimelius B. The association of preoperative serum tumor markes with Dukes'stage and survival in colorectal cancer. Br.J. Cancer 1995; 71: 1090-194
16. Moertel CG, O'Fallon JR, Go VLW, Oçonnell MJ & Thynne GS. The preoperative carcinoembryonic antigen test in the diagnosis, staging and prognosis of colorectal cancer. Cancer 1986; 58: 603-610
17. Moore M, Jones D.J, Schofield P.F & Harnden DG. Current status of tumor markers in large bowel. World J Surg 1989;13:52-59
18. Northover J.The use of prognostic markers in surgery for colorectal cancer. Eur J Cancer 1995; 31 A : 1207-1209
19. Osle,T. Carcinoembryonic antigen .Tumor differentiation and DNA ploidy Pattern. Scan. J Gastro. Supp 1988;149:166-178
20. Ornetto M, Paganuzzi M, Secco GB, Fardelli R, Santi F, Rovida S & Ferrara GB .Preoperative carcinoembryonic antigen and prognosis in patients with colorectal cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy 1985; 39:392-395
21. Shepherd S A, Saraga E.P, Love S.B & Jass J.R. Prognostic factors in colonic cancer. Histopathology 1989; 14:613-620.
22. Steele G, Ellenberg S & Ramming K. CEA monitoring among patients in multi-institutional adjuvant GI therapy protocols. Ann Surg 1982; 210: 162-169
23. Tsuchiya A, Ando Y, Kikuchi Y, Kanno M, Sato H, Yoshida t & Abe R. Reappraisal of preoperative carcinoembryonic antigen levels as a prognostic factor in resectable colorectal cancer. Fukushima J Med Sci 1994; 40:9-17
24. Wanebo HJ, Rao B, Pinsky CM, Hoffman RG, Stearns M, Schwartz MK & Oettgen HF. Pre-operative carcinoembryonic antigen level as a prognostic indicator in colorectal cancer. N Eng J Med 1988; 299:448-451

Endereço para correspondência:
Glicia Estevam de Abreu
Centro Médico e Empresarial
Avenida Anita Garibaldi 1815 Bloco B sala 214 Garibaldi CEP 40110-210
Salvador- Bahia
E-mail : estevam@e-net.com.br

Trabalho realizado no Serviço Estadual de Oncologia, Salvador, Bahia.