ARTIGOS ORIGINAIS
RESUMO: A possibilidade de que indivíduos portadores de câncer colo-retal (CCR) com idade inferior a 40 anos tenham pior prognóstico ainda suscita controvérsia, havendo a dúvida se este fato resulta de tumores mais agressivos, estadiamento desfavorável ou simples retardo no diagnóstico. Objetivo: Avaliar as características clínicas, anátomo-patológicas e a sobrevida de pacientes com CCR diagnosticado antes e após 40 anos de idade. Pacientes e Métodos: Estudo retrospectivo tipo caso-controle envolvendo 66 pacientes abaixo de 40 anos de idade (Grupo Jovem), pareados por sexo e localização do CCR com Grupo Controle constituído por pacientes com idade superior a 40 anos. Resultados: As médias foram de 33 e 63 anos de idade nos Grupos Jovem e Controle, respectivamente. Em ambos os grupos, 38 pacientes (58%) eram homens. Não houve diferença quanto à duração dos sintomas entre os dois grupos (13,8 meses vs 14,5 meses; p=0,52). O tumor localizava-se no reto em 48 pacientes (73%), no cólon direito em 8 (12%), no sigmóide em 7 (11%) e no transverso em 3 (5%). Não houve diferença entre a proporção de carcinomas mucinosos entre os grupos (28,8% vs 16,7% ; p=0,12). Por outro lado, tumores pouco diferenciados ou indiferenciados foram mais freqüentes no Grupo Jovem (18,1% vs. 6,1% ; p=0,05). Não houve diferença estatística com relação ao estágio (TNM/AJCC-UICC) dos tumores em ambos os grupos. A duração média do seguimento foi de 23 meses para o Grupo Jovem e de 17 meses para o Controle, período em que se detectou recidiva neoplásica em 34% e 32% nestes grupos (p=0,26). Não houve diferença de sobrevida entre os dois grupos de estudo (sobrevida global p=0,83; sobrevida livre de doença p=0,24). CONCLUSÕES: Apesar das limitações quanto ao número de pacientes com CCR e quanto à representatividade do seguimento operatório, pode-se concluir que em pacientes com idade inferior a 40 anos: 1) não ocorre retardo no diagnóstico; 2) as características anátomo-patológicas de agressividade biológica não são uniformes, podendo-se achar maior proporção de tumores indiferenciados em contraposição à incidência de tumores mucinosos e estadiamento, que foram similares aos encontrados em pacientes com idade superior a 40 anos; 3) os índices de sobrevida são semelhantes aos observados em portadores de câncer esporádico com maior idade.
Unitermos: câncer colorretal, idade, fator prognóstico
INTRODUÇÃO
O câncer colorretal (CCR) é a terceira
neoplasia maligna mais comum nos Estados Unidos,
onde estima-se que serão diagnosticados 131 mil casos
novos e que 50 mil americanos irão morrer pela
doença em 20031. No Brasil, foram diagnosticados 16.165
casos novos e 7.230 morreram pela doença em
20012.
Embora seja mais prevalente na sexta e
sétima décadas da vida, o CCR é também diagnosticado
em frequência não desprezível em população com
menos de 40 anos de idade. Em pacientes jovens,
ressalta-se a necessidade de pesquisar condições que possam
estar associadas ao desenvolvimento do CCR, como
as doenças genéticas (polipose adenomatosa
familiar, HNPCC, síndrome do câncer colo-retal
familial, síndrome de Peutz-Jeghers) ou inflamatórias
(RCUI, doença de Crohn, colite actínica) e outras.
Em levantamento nacional realizado nos Estados
Unidos em 1994, 2,1 a 3,2% dos casos de CCR
incidiram em pacientes com idade inferior a 40
anos3. Na literatura, a freqüência de CCR em pacientes jovens
varia de 0,86% a 14,6%4-10.
O diagnóstico de CCR esporádico em
jovens tem suscitado a investigação de suas
características clínicas, morfológicas e biológicas, obtendo-se
resultados controversos11,12. Nos pacientes jovens, há
aqueles que acreditam que o CCR esteja associado a estadiamento avançado por ocasião do
diagnóstico, maior frequência de metástases
linfonodais4-7,13-14 e sobrevida
menor4,6,7,14,15. Acredita-se também que a
não valorização dos sintomas, por parte do doente e
do médico, retarde o diagnóstico e determine
evolução desfavorável da
neoplasia4,5. Assim, não há
consenso se a idade precoce é fator prognóstico adverso
quando variáveis como localização e estadiamento estão
controladas16,17.
Dentro deste contexto, o presente estudo objetivou comparar as características clínicas,
anátomo-patológicas, os índices de sobrevida e
recidiva em pacientes portadores de CCR com idade abaixo
ou acima de 40 anos.
PACIENTES E MÉTODOS
Avaliaram-se retrospectivamente os dados
de 132 pacientes com CCR internados na Disciplina
de Colo-Proctologia do HC-FMUSP (Departamento de Gastroenterologia). Esses doentes foram separados
em 2 grupos de 66 pacientes cada, sendo o primeiro
(Grupo Jovem) constituído por pacientes com idade até 40
anos no momento do diagnóstico, internados entre os
anos de 1988 e 1997. O Grupo Controle foi composto por
66 pacientes com idade superior a 40 anos, pareados
por sexo e localização do tumor aos pacientes do outro
grupo, internados consecutivamente entre 1996 e 1998.
Foram excluídos da pesquisa pacientes
com diagnóstico de polipose adenomatosa familiar ou
suspeita de HNPCC e aqueles que desenvolveram tumores associados a doenças inflamatórias intestinais.
Do ponto de vista clínico, levantaram-se
dados relativos a sexo, idade e cor, duração média dos
sintomas e localização dos tumores em ambos os grupos.
Quanto às características anátomo-patológicas, obtiveram-se
o tipo histológico e grau de diferenciação tumoral,
estabelecendo-se, também, o estadiamento
anatomo-patológico - TNM
(AJCC/UICC)18 . Por fim, catalogou-se a
ocorrência de neoplasias sincrônicas nos dois grupos.
Quanto ao seguimento pós operatório,
registrou-se a ocorrência de recidivas neoplásicas e
determinaram-se as curvas de sobrevida global e livre
de doença (Kaplan-Meier).
RESULTADOS
Clínicos
Os dados clínicos relativos à idade, sexo,
cor, duração dos sintomas e localização dos tumores
estão apresentados na Tabela-1. A média de idade no
grupo dos pacientes jovens foi de 32,7 anos (19 a 40) e
de 63,2 anos (42 a 87) no Grupo Controle. Para ambos
os grupos a raça mais freqüente foi a branca, com
45 (68,2%) pacientes no grupo dos jovens e 52
(78,8%) no grupo Controle, seguidas por negros e
amarelos. Não houve diferença significante entre os
grupos (p=0,38).
Tabela 1 - Distribuição dos pacientes quanto à média de idade, sexo, cor e duração média dos sintomas.
Dados clínicos | Jovens | Controle | Estatística |
Idade média (anos) | 32,7 (19-40) | 63,2 (42-87) | |
Sexo | |||
Masculino | 38 (57,6%) | 38 (57,6%) | |
Feminino | 28 (42,4%) | 28 (42,4%) | |
Cor | Qui-quadrado p=0,38 | ||
Brancos | 45 | 52 | |
Negros | 16 | 11 | |
Amarelos | 5 | 3 | |
Sintomas (meses) | 13,8 ±5,3 | 14,5±7,1 | Análise de variância p= 0,52 |
Localização do tumor | |||
Cólon direito | 8 (12,1%) | ||
Cólon transverso | 3 (4,5%) | ||
Cólon esquerdo | 0 | 0 | |
Cólon sigmóide | 7 (10,6%) | ||
Reto | 48 (72,7%) |
No grupo jovem, 38 pacientes (57,6%) eram do sexo masculino e 28 (42,4%) do sexo feminino.
A média de duração dos sintomas foi de
13,8 meses e 14,5 meses nos grupos Jovens e Controle,
respectivamente. Não se verificou diferença entre os
grupos (p=0,52).
Quanto à localização preferencial dos
tumores no grupo Jovens, houve predominância no reto, em
48 (72,7%) pacientes. O tumor estava localizado no
cólon direito em 8 (12,1%) pacientes, no sigmóide em
7 (10,6%) e no cólon transverso em 3(4,5%) pacientes.
Características Anatomo-patológicas
A incidência de tumores mucinosos não
apresentou diferença estatisticamente significante
(28,8% vs 16,7% ; p=0,12). Os tumores tubulares
incidiram em 38 (57,5%) pacientes jovens e 44 (66,7%)
pacientes do grupo controle, os tumores
túbulo-vilosos corresponderam a 4 (6%) pacientes jovens e 9
(13,6%) pacientes do grupo controle, enquanto os
tumores túbulo-papilíferos incidiram sobre 5 (7,5%)
pacientes jovens e 2 (3%) pacientes do grupo controle, não
ocorrendo diferença estatística quanto à freqüência dos
diferentes tipos histológicos (p=0,14) (Tabela-2).
Tabela 2 - Distribuição dos pacientes conforme o tipo histológico, grau de diferenciação dos tumores e
diagnóstico de tumor sincrônico.
Dados | Jovens | Controle | Estatística |
Tipo Histológico |
Qui-quadrado p=0,14 (análise entretodos os tipos histológicos) |
||
Tubular | 38 (57,5%) | 44 (66,7%) | |
Túbulo-viloso | 4 (6%) | 9 (13,6%) | |
Túbulo-papilífero | 5 (7,5%) | 2 (3%) | |
Mucinoso | 19 (29%) | 11 (16,7%) | |
Diferenciação celular | Qui-quadrado p= 0,05 | ||
Pouco | 12 (18,2%) | 4 (6,1%) | |
Moderado/Bem | 54 (81,8%) | 64 (94,1%) | |
Tumor sincrônico | 0 | 2 |
Quanto ao grau de diferenciação celular,
no Grupo Jovens houve 54 (81,8%) casos de tumores
moderadamente ou bem diferenciados contra 64 casos (94,1%) no grupo controle. Tumores pouco
diferenciados ou indiferenciados foram diagnosticados
mais freqüentemente no grupo Jovens, em 12 (18,2%)
pacientes e no grupo Controle em 4 (6,1%) pacientes,
achado que teve diferença estatística (p=0,05).
Quanto à presença de tumores
sincrônicos, estes não ocorreram no grupo de pacientes jovens,
e dois pacientes do grupo controle apresentaram
lesões sincrônicas, sendo um paciente com lesões no ceco
e no sigmóide e outro com lesões no ascendente e reto.
Com relação ao estadiamento
anatomo-patológico (TNM _
AJCC/UICC)18, no grupo jovem foram observados 6 (9,1%) tumores no estágio I, 11
(16,7%) tumores no estágio II, 26 (39,4%) tumores no
estágio III e 23 (34,8%) tumores no estágio IV. No grupo
controle foram observados 6 (8,8%) tumores no estágio
I, 23 (33,8%) tumores no estágio II, 24 (35,3%)
tumores no estágio III e 15 (22%) tumores no estágio IV.
Não houve diferença estatística entre os dois grupos
quando analisados todos os estágios (p=0,15) (Tabela-3).
Tabela 3 - Distribuição dos pacientes conforme
o estadiamento TNM.
Estágio | Jovens | Controle |
I | 6 (9,1%) | 6 (8,8%) |
II | 11 (16,7%) | 23 (33,8%) |
III | 26 (39,4%) | 24 (35,3%) |
IV | 23 (34,8%) | 15 (22%) |
Qui-quadrado p=0,15 |
Dados do seguimento pós-operatório
Apenas os dados de seguimento relativo a
44 (66,7%) pacientes jovens e a 50 (75,8%) pacientes
do grupo controle estavam disponíveis para avaliação.
A duração média do seguimento foi maior (p=0,01)
para os pacientes jovens (23,3meses) se comparada à
dos pacientes com idade superior a 40 anos (17meses).
Não houve diferença estatística entre os
grupos no tocante aos índices de recidiva global (34%
vs 32% ; p=0,97), recidiva local (20,4% vs 10% ;
p=0,26) ou à distância (13,6% vs 22% ; p=0,54). (Tabela-4).
Tabela 4 - Distribuição dos pacientes quanto à ocorrência de recidiva.
Recidiva | Jovens | Controle |
Ausente | 29 (65,9%) | 34 (68,0%) |
Local | 9 (20,4%) | 5 (10,0%) |
À distância | 6 (13,6%) | 11 (22,0%) |
Qui-quadrado p=0,97 |
Com relação à sobrevida global determinada pelo método de Kaplan-Meier não houve diferença significante entre os pacientes dos dois grupos analisados (p=0,83 _ teste de Wilcoxon). No entanto, se considerarmos a curta duração do seguimento pós-operatório médio, podemos verificar que há uma tendência em sobrevida global menor para o grupo de pacientes jovens (Gráfico-1).
p=0,83 | |
Gráfico 1 - Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) após tratamento cirúrgico do CCR para pacientes do grupo Jovens e Controle. |
Com relação à sobrevida livre de doença,
não podemos observar diferença (p=0,24 _ teste
de Wilcoxon) entre os dois grupos de estudo
conforme ilustrado no Gráfico-2.
p=0,24 | |
Gráfico 2 - Curvas de sobrevida livre de doença (Kaplan-Meier) após tratamento cirúrgico do CCR para pacientes do grupo Jovens e Controle. |
DISCUSSÃO
Estima-se que a incidência média de CCR
em indivíduos com idade inferior a 40 anos oscile entre
2,1 e 14,6%3,7. Muitos creditam pior prognóstico a este
grupo de doentes4-8,15,16,19, atribuindo esse achado à
maior prevalência de tumores
mucinosos6,7,13,14 ou com menor grau de diferenciação
celular8-10,13,16. Entretanto, grande parte dos autores justificam os piores resultados
de sobrevida à maior frequência de tumores em
estádio
avançado4-7,13-16,19, que resultaria, em parte, da menor
importância atribuída aos sintomas tanto pelo médico
como pelo paciente, determinando menor esforço
diagnóstico dirigido a esses pacientes. Conseqüentemente,
verificam-se menor sobrevida e maior ocorrência de recidivas
em doentes jovens com CCR se comparados àqueles
com idade superior a 40 anos13,15.
Na presente pesquisa a comparação dos
dados propostos foi feita em 2 grupos de pacientes
pareados por sexo e localização dos tumores. A opção
pelo pareamento deveu-se ao fato de que, apesar do
sexo não ser considerado variável de valor prognóstico
no CCR20,21, alguns autores encontraram valor
prognóstico favorável ao sexo
feminino22.
Da mesma forma, o valor prognóstico
relacionado à localização dos tumores colo-retais ainda
continua indeterminado. Enquanto muitos autores
propõem que a localização no reto confere maior risco de
morte pela doença23-25, outros não conseguiram
demonstrar qualquer diferença atribuível à localização do
tumor21,26. Por este motivo, justifica-se, também, o
pareamento pela localização na presente série. Em
relação à localização dos tumores, esta seguiu o padrão
dos CCR esporádicos, com predomínio dos tumores
distais. Constatamos também a ausência de tumores
sincrônicos neste grupo de pacientes jovens.
A análise comparativa referente à duração
dos sintomas mostra que houve semelhança entre os
dois grupos, achado que também foi observado por
outros autores 4,6,7,15,16. Desta forma, este dado sugere que,
na presente casuística, não houve retardo no
diagnóstico do CCR na população abaixo de 40 anos, evento que
é sugerido como uma das possíveis causas de CCR
avançado na população
jovem4.
Isoladamente, o tipo histológico constitui
variável de significância controversa na literatura.
Alguns autores atribuem pior prognóstico aos
adenocarcinomas mucinosos27,28, enquanto outros não confirmaram a
presença de mucina como fator prognóstico
independente21,29, o que pode ser explicado pelo fato da
maioria destes tumores se apresentarem em estágios mais
avançados quando comparados aos tumores
não-mucinosos30. Os tumores mucinosos representam 10-15%
dos adenocarcinomas31,32. Entretanto, em indivíduos
jovens esta freqüência parece ser maior, atingindo 20
a 64%5,8,9,13-15,19. Na presente casuística, a proporção
de tumores mucinosos encontrada (28,8%) é semelhante
à observada na literatura e, apesar de ter sido superior
à do grupo controle, não se encontrou significância
estatística. Isto sugere a hipótese de que uma eventual
maior morbi-mortalidade do CCR em pacientes jovens
não se relacione à maior incidência de tumores mucinosos.
O grau de diferenciação celular constitui a
variável histológica mais freqüentemente utilizada em
associação ao estadiamento
anátomo-patológico33, atribuíndo-se aos adenocarcinomas pouco
diferenciados um prognóstico mais
reservado34-36. Porém, este dado também não está
definido21,37, muito embora a freqüência de tumores pouco diferenciados seja
usualmente maior em indivíduos
jovens5,13,15. Na série aqui apresentada, a freqüência três vezes maior de
tumores pouco diferenciados no grupo jovem alcançou
significância estatística, corroborando o achado da
maioria dos autores.
O estadiamento anátomo-patológico
representa a principal ferramenta a ser utilizada isoladamente
para inferir sobre o prognóstico de doentes com
CCR30,38. A grande maioria dos trabalhos publicados ressalta
a maior freqüência de tumores em estágio
avançado (Dukes C/D ou TNM III/IV) entre os pacientes
jovens4-7,13,14,16,40, sendo em algumas séries a única
variável prognóstica
independente16,17,39. Em nosso trabalho
a distribuição dos tumores no que se refere ao
estadiamento foi semelhante entre os grupos. À
semelhança do que se observou quanto à prevalência de
tumores mucinosos entre jovens, não houve maior
freqüência de tumores com estadiamento
anatomo-patológico avançado entre os indivíduos com idade até 40 anos.
Assim, a única variável de agressividade
biológica prevalente nos pacientes jovens foi o grau
de diferenciação celular. Eventualmente, a análise de
um número maior de pacientes poderia verificar maior
incidência de tumores mucinosos no grupo jovem.
Entre 36% e 50% dos indivíduos com
idade até 40 anos evoluem com recidiva neoplásica
do CCR13,15,39. No presente estudo, não houve
diferença significativa quanto à ocorrência de recidiva entre
os dois grupos de estudo, o que era de certa forma
esperado, uma vez que os pacientes jovens
aparentemente não tiveram retardo no diagnóstico e não
apresentaram tumores em estádios mais avançados. Desde a
publicação de Ezzo et
al40, que incriminaram o CCR em jovens como neoplasia de comportamento biológico mais
agressivo, apresentando-se mais freqüentemente em
estágios avançados e determinando pior prognóstico, outros
autores também encontraram menor sobrevida nesta
faixa etária4-6,8,15. Entretanto, este dado era decorrente,
muitas vezes, da maior freqüência de tumores em estágio
avançado, como apresentado anteriormente.
Nessa casuística não foi observada
diferença significante entre os dois grupos no que se refere
à sobrevida global ou livre de doença, o que
provavelmente resulta do curto seguimento pós-operatório.
A análise da curva de sobrevida global indica que
existe uma tendência que, se pudesse ser confirmada,
resultaria em menor sobrevida para o grupo de
indivíduos jovens com CCR, indicando assim a idade jovem
como fator de pior prognóstico em pacientes com CCR.
Estudos recentes, por sua vez, encontraram prognóstico favorável à ocorrência de CCR em
indivíduos jovens quando comparados por
estadiamento9,10,12,41, evidenciando a importância maior
do estadiamento frente às outras variáveis
clínico-patológicas e a menor morbi-mortalidade peri-operatória
destes pacientes.
A revisão dos dados da literatura e da
presente série indicam que a análise dos fatores
relacionados ao comportamento biológico dos tumores
colo-retais em pacientes jovens encontra limite na apreciação
de séries com pequeno número de pacientes e
seguimento não expressivo. Este fato dificulta de maneira
importante estimar o impacto da idade jovem como
fator prognóstico nesses pacientes. Desta forma,
impõe-se a necessidade de realizar novos estudos onde esses
limites não dificultem o entendimento completo dos
resultados obtidos.
Conclusões
Apesar das limitações quanto ao número
de pacientes com CCR e quanto à representatividade
do seguimento operatório, pode-se concluir que em
pacientes com idade inferior a 40 anos:
1) não ocorre retardo no diagnóstico.
2) as características anátomo-patológicas de
agressividade biológica não são uniformes, podendo-se
achar maior proporção de tumores indiferenciados
em contraposição à incidência de tumores mucinosos
e estadiamento similares ao de pacientes com idade superior a 40 anos.
3) os índices de sobrevida são semelhantes aos
observados em portadores de câncer esporádico
com maior idade.
SUMMARY: There is considerable debate whether patients with colorectal cancer (CRC) under 40 years exhibit a worse prognosis compared to their elder counterparts and, if so, whether this is due to an inherently more virulent disease, a worse staging or a delay in diagnosis. OBJECTIVES: Evaluate clinical, histological and survival patterns of CRC in patients under 40 years old and in patients over 40 years old. PATIENTS AND METHODS: A retrospective case-control study involving 66 patients under 40 years of age (Young Group) in parity for sex and CRC localization to Control Group with 66 patients more than 40 years old. RESULTS: The mean ages in the young and control groups were 33 and 63 years old, respectively. In both groups 38 (58%) patients were men. There wasn't any difference regarding symptom duration of the groups (13,8 months vs 14,8 months; p=0,52). Seventy-three percent of the lesions were found in the rectum, 12% in the right colon, 11% in the sigmoid and 5% in the transverse. The proportion of mucinous carcinomas was similar for both groups (28,8% vs 16,7% ; p=0,12). However, poorly differentiated or undifferentiated lesions were more common in the young group (18,1% vs 6,1% ; p=0,05). There wasn't any statistical difference concerning the staging distribution (TNM/AJCC-UICC) among the groups. Mean duration of follow-up was 23 months for the younger group and 17 months for the control group, when recurrence was detected in 34% of the younger group and in 32% of the control group (p=0,26). There was no significant difference in survival among the two groups (global survival p=0,83; free-disease survival p=0,24). CONCLUSIONS: Despite the limitations regarding the number of patients and duration of the follow-up, we raise the following conclusions about young patients with CRC: 1) there is delay in diagnosis; 2) the hystopathological patterns of biological aggressiveness are not uniform, expressed by a greater proportion of undifferentiated tumors but an equal incidence of mucinous tumors and the same staging distribution compared to patients over 40 years old; 3) survival rates are similar to those observed in elder sporadic CRC patients.
Key words: colorectal cancer, age, prognostic factor
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Endereço para correspondência:
Renato Micelli Lupinacci
Rua Graúna, 104 apto 12 - Moema
04.514-000 _ São Paulo (SP)
E-mail: rmlupinacci@hotmail.com
Trabalho realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Departamento de Gastroenterologia, Disciplina de Coloproctologia.