ARTIGOS ORIGINAIS
INCIDÊNCIA DE NEOPLASIAS INTRAEPITELIAIS ANAIS EM DOENTES HIV-POSITIVOS PORTADORES DE CONDILOMAS ACUMINADOS, COMPARANDO PERÍODO ANTERIOR E POSTERIOR AOS INIBIDORES DA PROTEASE
1Sidney Roberto Nadal, 1Edenilson Eduardo Calore, 1Carmen Ruth Manzione, 2Mauricio Akira Assakawa, 2Leandro Matiello Felix, 1Sérgio Henrique Couto Horta
1Instituto de Infectologia Emilio Ribas e
2Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
NADAL SR, CALORE EE, MANZIONE CR, ASSAKAWA MA, FELIX LM, HORTA
SHC. Incidência de Neoplasias Intraepiteliais
Anais em Doentes HIV-Positivos Portadores de Condilomas Acuminados, Comparando Período Anterior e Posterior aos Inibidores da
Protease. Rev bras Coloproct, 2005;25(3): 217-222.
RESUMO: Introdução: Os fatores ligados ao desenvolvimento da neoplasia intraepitelial anal (NIA) e à incidência elevada
de recidivas dos condilomas acuminados em doentes HIV-positivos não estão completamente esclarecidos. Além disso, a prevalência
do Papilomavirus humano (HPV) nas lesões anogenitais não é suficiente para explicar a grande proporção de displasias neste grupo
de enfermos. Os inibidores da protease, lançados no mercado em 1996, impedem que o HIV entre na célula, evitando sua
multiplicação, o que diminui a carga viral circulante. Com isso, o número dos linfócitos T CD4+ aumenta, melhorando a imunidade e impedindo
as infecções oportunistas.
Objetivo: Desta forma, resolvemos avaliar se a incidência das NIA de alto grau diminuiu, comparando o período
anterior com o posterior ao uso rotineiro dos inibidores da protease. Método: Eram 97 homens com média etária de 31,6 anos no grupo
pré-inibidores da protease e 86 doentes, sendo 75 homens com idade de 37,4 anos no grupo pós-inibidores da protease. Nenhum
doente pertenceu aos dois grupos.
Resultados: Observamos 18 NIAs de alto grau e 79 de baixo grau no primeiro período e 16 de alto grau e 68 de baixo
grau no segundo grupo. Não houve diferença estatística, sugerindo que a imunidade sistêmica não exerce influência no aparecimento
de displasias. A contagem média dos linfócitos T CD4+ foi de 285/mm³ nos portadores de NIA de alto grau e 297/mm³ para as de
baixo grau no grupo pré-inibidores da protease, e 225/mm³ para as NIA de alto grau e 287/mm³ para as de baixo grau no outro
período, não havendo diferença estatística entre os grupos, nem dentro de cada grupo. A distribuição dos doentes conforme o estádio
da infecção pelo HIV foi semelhante nos dois períodos.
Conclusão: Nossos resultados permitiram concluir que as incidências de NIA não se alteraram com o uso dos inibidores da
protease.
Descritores: Neoplasia intraepitelial anal, Infecção pelo Papilomavirus humano, AIDS, infecção pelo HIV, inibidores da protease.
Introdução
Dentre os vários agentes etiológicos
que provocam doenças na região perianal de
indivíduos HIV-positivos, o Papilomavirus humano (HPV) é
o mais comum. A maioria das infecções pelo HPV
não tem qualquer conseqüência clínica, mas cerca de 10
% dos pacientes desenvolverá verrugas, papilomas
ou displasias.1 É também descrita a possibilidade
de progressão de carcinoma "in situ" para invasor
2 e a maioria ocorreria na zona de transição do canal
anal.3
O vírus, por si, não é suficiente para
a carcinogênese, e a progressão tumoral que ocorre
em pequena porcentagem de indivíduos, pode
ser estimulada por mutágenos químicos ou
físicos.1 Os fatores ligados ao desenvolvimento da
neoplasia intraepitelial anal (NIA) e à incidência elevada
de recidivas dos condilomas não estão
completamente esclarecidos e a prevalência do HPV em
lesões anogenitais de doentes HIV-positivos não é
suficiente para explicar a grande proporção de displasias
neste grupo de enfermos.4
Vários fatores estão associados à
maior probabilidade de desenvolvimento de displasia
nos condilomas acuminados perianais: prática de sexo
anal e soropositividade para HIV,5-8
imunodepressão,9 fases avançadas da infecção pelo
HIV,10 lesões verrucosas acima da linha
pectínea,7 contagens de linfócitos T
CD4 inferiores a 500/mm³ 9,11-13 e tipo viral do
HPV.1,14 Entretanto, o tempo de aparecimento dos
condilomas, tratamento tópico anterior e associação com
outras doenças sexualmente transmissíveis não
parecem representar fatores de risco.7
A necessidade de se conhecer o tipo de HPV decorre da associação de alguns deles com lesões
de alto grau de
malignização.15-17 Todavia, em
estudo anterior, não houve possibilidade de associar o
padrão oncogênico do HPV com o grau da NIA,
conforme citado por outros autores.18-20
Mais importante foi observar que os tipos não oncogênicos do HPV
também estavam associados à NIA de alto grau (NIAa),
fato antes não relatado pela literatura
especializada,21 sugerindo que os doentes HIV-positivos
com condilomas anais devam ter acompanhamento ambulatorial rigoroso, independente do tipo viral,
pelo risco de desenvolver carcinomas.21
Os inibidores da protease são medicações
mais recentes e que foram lançadas no mercado em
1996. Ao impedir que o vírus entre na célula, evitam
sua multiplicação, provocando diminuição do número
de vírus circulantes. Com isso, os linfócitos T
CD4+ tendem a aumentar em número, melhorando
a imunidade e não permitindo que as
infecções oportunistas
apareçam.21 Entretanto, em
pesquisa prévia, observamos que a incidência de
condilomas perianais nos doentes HIV-positivos aumentou e
os quadros sépticos diminuíram no período após
a introdução dos inibidores da protease no
arsenal terapêutico para a
AIDS.22 Todavia, não pesquisamos o grau de malignização.
Em estudo recente, Byars et al23 encontraram
o DNA do HPV em 12,2% das neoplasias anais, todas
"in situ", e 3,5% de lesões "in situ" (NIAa) em
portadores de lesões anais provocadas pelo HPV. Dentre os
1.253 portadores de condilomas acuminados
perianais atendidos, diagnosticamos apenas um carcinoma
invasor, num total de 0,07%. Até o ano de 1996, antes
da aprovação dos inibidores de protease para
tratamento da AIDS, tínhamos 26,4% de
NIAa24 e posteriormente àquele período, não conhecemos essa incidência.
A diminuição delas pode indicar a importância
da imunidade sistêmica na gênese dessas lesões, fato
citado por alguns autores25-27 como o mais importante
no desenvolvimento de displasias e neoplasias. Desta
forma, resolvemos avaliar se a incidência das NIAa
diminuiu em doentes HIV-positivos, no período atual, quando
os inibidores da protease têm sido usados de rotina
no tratamento dos portadores do HIV.
MÉTODO
Revisamos os laudos histológicos de condilomas acuminados perianais de 86
doentes submetidos ao exame anatomo-patológico entre
janeiro de 2002 e dezembro de 2004 (grupo pós-IP), e de
97 outros, realizados entre 1992 e 1996, quando ainda
não havia inibidores da protease para tratamento
da infecção pelo HIV (grupo
pré-IP).28 Todos os doentes do grupo pré-IP eram homens com limites de
idade entre 16 e 56 e média de 31,6 anos. Já os do grupo
pós-IP, eram 75 homens e 11 mulheres com idades entre
17 e 68 e média de 37,4 anos. Selecionamos as
biopsias retiradas para diagnóstico da infecção anal pelo
HPV, na primeira consulta, de modo a não incluir o
mesmo doente nos dois grupos. As lâminas foram revistas
e classificadas como neoplasia intraepitelial anal de
alto grau (NIAa) ou de baixo grau (NIAb).
Revisamos, também, os prontuários
para identificar o estádio da infecção pelo HIV, usando
a Classificação do CDC de 1993, na qual os doentes
são ordenados conforme as doenças associadas e o
número de linfócitos T
CD4+,29 (Quadro-1) para definir se os portadores da NIAa são os mais gravemente
acometidos pelo HIV, ou seja, aqueles com imunidade
mais comprometida.
Os resultados serão avaliados com as
provas estatísticas do qui-quadrado, teste exato de Fischer e
T de Student, com índice de tolerância de 5%.
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RESULTADOS
A análise estatística das médias etárias e
da incidência por sexo, para ambas as amostras,
revelou que o grupo pós-IP apresentou os doentes mais
idosos (p = 0,00 _ t de Student) e maior número de
mulheres (p = 0,00 _ qui-quadrado) que o pré-IP.
Observamos 18 NIAa e 79 NIAb no grupo
pré-IP, enquanto que no pós-IP diagnosticamos 16 NIAa
e 68 NIAb. O teste estatístico (qui-quadrado) não
revelou diferença (p = 0,915).
Quando comparamos a distribuição
dos doentes conforme a classificação CDC 1993,
fases inicial e tardia, e o tipo de NIA, a análise pelo
teste exato de Fischer não mostrou diferença entre
os doentes do grupo pós-IP (p = 0,725) e
aquela observada no grupo pré-IP não se
confirmou estatisticamente (p = 0,064). (Tabelas-1 e
2) Entretanto, quando comparamos as NIAb, nos dois períodos, reparamos que foram mais freqüentes
nas fases mais tardias da infecção pelo HIV no
período pós-IP.(p = 0,009).
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As contagens médias dos linfócitos T
CD4+ estão na Tabela-3. A avaliação pelo método do T
de Student revelou que essas células não diferiram
entre os grupos [p = 0,397 (entre as NIAa) e p = 0,791
(entre as NIAb)], nem quando comparamos as NIAs a e
b dentro de cada grupo [p = 0,830 (no grupo pré-IP) e
p = 0,303 (no grupo pós-IP)].
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DISCUSSÃO
Observamos maior número de mulheres atendidas no segundo período, o que coincidiu com
o crescimento de soropositividade para HIV no sexo
feminino.22 Todavia, não temos explicação para
o aumento da faixa etária, exceto pelo uso do
coquetel de drogas antivirais que vem aumentando a sobrevivência dos infectados por esse vírus.
Consideramos os doentes como da fase inicial da infecção pelo HIV quando estavam nos estádios
A1, A2, B1 e C1, ou seja, sem doenças associadas
ou quando as tinham, as contagens de linfócitos T
CD4+ eram superiores a 500/mm³, ou seja a
imunidade sistêmica era satisfatória. Entretanto, para aqueles
sem doença associada, essas células deveriam ser
superiores a 200/mm³ (A2).
Quando comparamos as contagens dos
linfócitos T CD4+ observamos semelhança em ambos
os períodos, embora a literatura mostre aumento
dessas células com o uso dos coquetéis de
drogas antirretrovirais.30 Talvez,
a concomitância da
infecção pelo HPV e a presença das NIAs não permita a
elevação esperada. Também não observamos diferença entre
as contagens dos TCD4+ em portadores de NIA de
alto grau quando comparados aos com lesão de baixo
grau, o que sugere que a imunidade sistêmica não deva ser
o único fator desencadeante dessas
alterações histológicas.
Os inibidores da protease têm mostrado
eficácia no controle da infecção pelo HIV, fato observado
pela diminuição das doenças oportunistas e das taxas
de letalidade nos últimos
anos.22 Todavia, a incidência de alguns tipos de tumor vem crescendo
principalmente entre os que possuem contagens de linfócitos T
CD4+ abaixo de 500/mm³.31 Aqui se incluem os
carcinomas espinocelulares perianais que parecem associados
à infecção pelo HPV.24,25,31
Embora as contagens médias dessas células estejam
aumentando,32 há relatos sugerindo que a imunodepressão durante
tempo prolongado predisponha ao
câncer.33 Nosso estudo mostrou que na era dos inibidores da protease
a freqüência das NIAa não diminuiu, confirmando
outros estudos,34 apesar da melhora da imunidade
sistêmica,35 sugerindo que essa possa ter pouca influência
na história natural da infecção pelo HPV.
Suspeitamos que a imunidade local possa estar relacionada
ao aparecimento dos condilomas, à recidiva das
verrugas e ao desenvolvimento das lesões pré-cancerosas
e tumores malignos. Por esse motivo, a prevenção
do carcinoma anal deve ser feita em doentes
infectados pelo HIV , usuários ou não de
medicação antirretroviral.34
A análise dos nossos resultados permitiu
concluir que na era pós-inibidores da protease os doentes
com condilomas acuminados perianais apresentam distribuição de NIAa e NIAb semelhante à da
fase anterior à existência dessas medicações no
arsenal terapêutico para a infecção pelo HIV.
SUMMARY: The features linked to anal intraepithelial neoplasia (AIN) and to the high incidence of condylomata
acuminata recurrences' in HIV-positive patients are not completely clarified. Moreover, human pappilomavirus (HPV) prevalence in
anogenital lesions is not enough to explain the great proportion of displasias in this group of patients. Proteases inhibitors (PI), in use
since 1996, impede HIV entry into the cells, avoiding viral multiplication and decreasing viral load. This way, T CD4+
lymphocytes increase in number improving immunity and preventing opportunistic infections.
Objective: Evaluate high and low grade AIN incidences comparing prior and posterior periods to the routine use of
protease inhibitors.
Method: Ninety men with mean age of 31.6 years-old, in pre-PI era, and 86 patients, 75 men and 11 women with 37.4
years-old of mean age, in post-PI group, were included. None belonged to both groups.
Results: We observed 18 HAIN and 79 LAIN in the first period and 16 HAIN and 68 LAIN in the last group. There was
no statistic difference, suggesting that systemic immunity do not influence displasia appearance. Mean T CD4+ lymphocytes
counts were 285/mm³ in HAIN and 297/mm³ in LAIN in pre-PI, and 225/mm³ in HAIN and 287/mm³ in LAIN in the post-PI
group. Distribution of patients according to HIV infection status was similar in both periods
Conclusion: Our results allowed us to conclude that there was no difference among AINs incidence in protease
inhibitors era.
Key words: Anal intraepithelial neoplasia, Human papilomavirus infection, AIDS, HIV infection, protease inhibitors
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Endereço para correspondência:
Sidney Roberto Nadal
Rua Dr. Virgilio de Carvalho Pinto, 381 apto 23
05415-030 - São Paulo - SP
Fone/Fax: 0 xx 11 223 8099 e 3337-4282
E-mail: srnadal@terra.com.br
Recebido em 15/07/2005
Aceito para publicação em 20/08/2005
Trabalho realizado pela Equipe Técnica de Proctologia e Serviço de Patologia do Instituto de Infectologia Emilio Ribas e Liga de Coloproctologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.