DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS
PAPILOMAVIRUS HUMANO E O CÂNCER ANAL
SIDNEY ROBERTO NADAL1, CARMEN RUTH MANZIONE1
1Instituto de Infectologia do Hospital Emilio Ribas, São Paulo
RESUMO: O Papilomavirus humano (HPV) é uma das causas mais comuns de doença sexualmente transmissível, podendo provocar os condilomas acuminados que são considerados fatores de risco para displasia e neoplasia. Embora os HPV de alto risco sejam causa necessária para o câncer cervical, eventos genéticos adicionais são indispensáveis para transformação maligna da maioria dos carcinomas anais e de outros sítios. Os trabalhos da literatura especializada ainda não conseguiram demonstrar se esse vírus é o fato determinante ou associado ao carcinoma anal. É preciso que mais pesquisas sejam feitas para resolver esse dilema. De qualquer forma, sugerimos que o controle das lesões clínicas e das sub-clínicas provocadas pelo HPV possa evitar a eventual progressão para carcinoma invasivo.
Descritores: Infecções por Papilllomavirus, Neoplasia intra-epitelial, prevenção e controle, Canal anal, citologia, Carcinoma de células escamosas.
INTRODUÇÃO
O Papilomavirus humano (HPV) é uma das causas mais comuns de doença
sexualmente transmissível, podendo provocar os
condilomas acuminados que são considerados fatores de risco
para displasia.1 Essa, que vem sendo chamada de
neoplasia intraepitelial anal (NIA), é conseqüência da
infecção crônica pelo HPV na região perianal e parece
ser causada pela carga viral
elevada.2,3
Embora a história natural dessa lesão
seja incerta,4,5 acredita-se que a NIA seja precursora
do carcinoma anal.16 Entretanto, a NIAA (de alto
grau) parece ter baixo potencial para transformação
maligna em doentes imunocompetentes e se espera que
tenha incidência aumentada em imunodeprimidos, bem
como determine mais alteração
neoplásica.5
Sua incidência permanece elevada entre os homens HIV-positivos que praticam sexo com
homens, mesmo após a introdução dos esquemas com
drogas anti-retrovirais (ARV).2,3 Apesar da melhora
da imunidade conferida por esse tratamento, o número
de NIAA mantém-se similar ao período em que
os inibidores da protease não eram
disponíveis,7 indicando a necessidade de prevenção do câncer anal
nesses doentes, estejam ou não usando essa
medicação.2,3
Nos homens que fazem sexo com homens (HSH) e com múltiplos parceiros sexuais, a
prevalência do HPV não diminui com a idade, diferente do
observado nos doentes heterossexuais. A NIA é
igualmente prevalente em grupos com diferentes idades entre
os HSH, mas por outro lado sabe-se que a história
natural é semelhante à da neoplasia intraepitelial cervical.
Sendo assim, as lesões de baixo grau freqüentemente
se resolvem, enquanto as de alto grau são mais
estáveis. Doentes HIV-positivos que praticam sexo anal
receptivo são os de maior risco para
NIA.8 Já os HSH HIV-negativos têm alta prevalência de NIA,
independendo da faixa etária, o que reflete sua exposição sexual
ao HPV. Numa análise multivariada, o risco para
NIAB (de baixo grau) foi associado a ter mais que
cinco parceiros sexuais, uso de drogas injetáveis duas ou
mais vezes por mês nos últimos seis meses, idade
mais avançada para o primeiro contato anal receptivo
e infecção por muitos HPV associados. Todavia, o
risco para NIAA esteve associado com qualquer lesão
pelo HPV e com associação dos vários tipos virais.
9
Em estudo anterior, observamos a presença
de NIAA em 18,56% dos nossos doentes. Nenhum deles evoluiu para CEC invasivo em seguimento de 6 a
12 anos, embora a recidiva dos condilomas ocorresse
mais naqueles com NIAA que com NIAB,
principalmente nos estádios mais avançados da infecção pelo
HIV. Todavia, os doentes com NIAA não reincidiram
com o mesmo padrão histológico. Desta forma,
concluímos que a NIAA e os estádios mais tardios da AIDS
foram os fatores de risco para recidiva dos
condilomas acuminados anais, mas não para sua evolução
para carcinoma invasivo.10
O principal fator de desenvolvimento do carcinoma espinocelular (CEC) anal invasivo
em doentes com HIV parece ser o tempo de infecção
por esse vírus. Como há aumento do tempo de
vida secundário à terapia ARV, induz-se que esse tumor
se tornará mais freqüente
.4,11 Outros fatores, como o tabagismo, o sexo anal receptivo, infecção pelo
HPV e o número de parceiros sexuais durante a vida,
podem propiciar a incidência aumentada de câncer anal
em homens e mulheres.12 Acreditamos que a
gênese tumoral esteja no tripé formado pelo fator viral e
pelas imunidades local e sistêmica, uma vez que o tipo
viral parece ser importante e a imunodepressão
prolongada está associada à freqüência aumentada de
tumores cervicais e anais.3,13,14
O DNA do HPV pôde ser detectado pelo PCR (reação em cadeia da polimerase) em até 85,6%
dos exames em caso de NIAA,15,16 sendo o tipo 16 o
mais comum,15 e em até 47,4% das
NIAB.16 Já os aspectos histológicos do HPV foram observados em todos
os doentes.15 Em relação à captura híbrida, o vírus
foi identificado em 35,2% das lesões penianas
sugestivas de infecção pelo HPV nas
biópsias.17 E quando os dois métodos foram associados observou-se 54%
de sensibilidade nas lesões
cervicais.18 Todavia, usando o PCR, constatamos os HPV 6 e 11 nos casos de
NIAA, o que nos permitiu concluir que tanto os
tipos oncogênicos como os não oncogenicos podem
estar associados com NIAA nos doentes
HIV-positivos.19 Esse fato sugere que os imunodeprimidos com
lesões provocadas pelo HPV devam ser
seguidos criteriosamente, independendo do tipo do HPV.
Além disso, a presença de múltiplos tipos virais,
incluindo os de alto risco, é comum nas verrugas
anogenitais,20 e os métodos de detecção do DNA do HPV são
menos efetivos que a biópsia dirigida para diagnóstico
da doença.15,18 Desta forma, parecem ser mais
importantes para confirmar o diagnóstico histológico do
que informar o padrão de oncogenicidade.
A citologia anal isolada não tem acurácia
para detectar lesões de alto grau em doentes com
condilomas anais, com sensibilidade de 42% e especificidade
de 96%.1 Entretanto, observamos sensibilidade de 74%
e especificidade de 61 % com o
método.21 Como outros autores relataram sensibilidade entre 69 e 98% e
de especificidade entre 16,3 e
50%,1,8,22-26 acreditamos que a técnica de coleta seja responsável pelas
diferenças entre esses índices.
Não há tratamento que erradique
satisfatoriamente as lesões pré-malignas com baixa morbidez
e pouca recidiva. A excisão extensa da displasia tem
alta morbidez e resultado questionável e outros
tratamentos têm valor incerto. Como a maioria dos
doentes acompanhados não desenvolveu carcinoma invasivo
e naqueles que o tiveram o tumor foi identificado no
estádio inicial, o mesmo pôde ser
curado.27 O rastreamento com exame físico para carcinoma invasivo pode ser
aceitável para seguimento de doentes HIV-positivos com
biópsias que demonstrem NIA.27
Os mecanismos moleculares envolvidos na progressão do carcinoma espinocelular anal são
pouco elucidados, bem como a função da infecção pelo
HIV. A perda da heterozigosidade (LOH) é um
dos mecanismos responsáveis pela inativação dos
genes supressores de tumor.13 Dados atuais sugerem
que mutações nos genes supressores de tumor p53,
DCC e APC contribuem para a evolução para CEC
anal invasivo em indivíduos imunocompetentes. Entre
os doentes HIV-positivos a infecção persistente
pelo HPV no canal anal é mais comum. Nessa
população, a instabilidade dos microssatélites, mais que
a instabilidade cromosômica, parece ser o fator
mais importante de progressão para carcinoma
invasivo.8 A transformação das células epiteliais
humanas mediadas pelo HPV tem sido reconhecida,
resultando de transcripção desregulada dos oncogenes virais
E6 e E7 nas células em proliferação. A interferência
do E6 e do E7 com o ciclo celular induz
instabilidade genética, produzindo células com
alterações oncogênicas com fenótipo
maligno.29 Eventos genéticos iniciais durante a carcinogênese
cervical associadas com imortalização, incluem deleção
dos cromossomos 3q, 6 e 10p, enquanto que entre
outros, ganhos no cromossomo 3q, perda no 11 e
alteração epigenética como inativação do gene supressor
de tumor TSLC1 representa eventos tardios
associados com a invasão do tumor.29
Além disso, observou-se que os tumores dos doentes HIV-negativos
apresentaram mais LOH que nos soropositivos. LOH
nos cromossomos 17p, 18q, 5q, e 11q foram notados
em doentes HIV-negativos com CEC anal. Em contraste,
as perdas dos alelos em 17p, 5q, e 18q parecem ser
raras em tumores dos indivíduos
HIV-positivos.28 Outros autores observaram ganhos nos cromossomos 1p,
1q, 3q, 8p e 20q, e perdas nos 2q, 7q, 11p, 11q e 15q,
que poderiam ativar vários
oncogenes.6 Esses dados sugerem que a imunodepressão pode promover a progressão
para CEC através de um padrão alternativo e que
a persistência da infecção pelo HPV no canal
anal desempenhe a função central nesse
processo.13
A infecção pelo HPV e a
subseqüente integração do DNA do HPV são necessárias, mas
não suficientes para causar progressão para câncer.
18 Embora os HPV de alto risco sejam causa
necessária para o câncer cervical, eventos genéticos
adicionais são indispensáveis para a transformação maligna
da maioria dos carcinomas anais e de outros
sítios.29 Os trabalhos da literatura especializada ainda
não conseguiram demonstrar se o HPV é o
fator determinante ou associado ao carcinoma anal. Acreditamos no anseio da comunidade científica
de ligar o câncer a um fator etiológico que
removido evitaria ou trataria a doença. É preciso que
mais pesquisas sejam feitas para resolver esse dilema.
De qualquer forma, sugerimos que o controle das
lesões clínicas e sub-clínicas provocadas pelo HPV evita
a eventual progressão para carcinoma
invasivo.
SUMMARY: Human Papillomavirus (HPV) is one of the commonest sexually transmitted diseases agents. It can provoke condylomata acuminata, considered at risk to dysplasia and neoplasia. Although, high-risk HPVs are necessary to cervical cancer, additional genetic events are essential to malign transormation of most of anal carcinoma. Specialized studies did not explain already if this vírus is the cause or the associated factor to anal carcinoma. More research is needed to solve this doubt. Anyway, we suggest that clinic and sub-clinic lesions control could avoid the eventual evolution to invasive carcinoma.
Key words: Papillomavirus infections, Intra-epithelial neoplasia, prevention and control, Anal canal, cytology, Carcinoma, squamous cell.
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Endereço para correspondência:
sidney roberto nadal
Rua Dr. Virgilio de Carvalho Pinto, 381 apt. 23
05415-030, São Paulo
Tel/ Fax (+ 55 11) 3337-4282
E-mail: srnadal@terra.com.br
Recebido em 08/05/2006
Aceito para publicação em 04/06/2006
Trabalho realizado pela Equipe técnica de Proctologia do Instituto de Infectologia do Hospital Emilio Ribas, São Paulo