ARTIGOS ORIGINAIS
EFEITOS DA INJEÇÃO DE SOLUÇÃO BICARBONATADA DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EM MUCOSA COLORRETAL DE COELHOS, COM VISTAS A APLICAÇÃO NO PREPARO PRÉ-OPERATÓRIO DO CÓLON
Local Effects of Rectal Washout With Acetylsalicylic Acid Solution on the Colonic Mucosa of Rabbits
Enrico SalomÃo Ioriatti1, Maria A. M. Rodrigues2, Juliana Menezes Siqueira3, RogÉrio Saad Hossne4
1 Aluno do 50 ano de graduação em Medicina, bolsista de IC FAPESP - FM Botucatu - UNESP; 2 Professora Titular do Departamento de Patologia - FM Botucatu - UNESP; 3 Aluna do 50 ano de graduação em Medicina - FM Botucatu - UNESP; 4 Professor Doutor do Departamento de Cirurgia e Ortopedia - FM Botucatu - UNESP.
Resumo: Introdução: A recidiva local no câncer colorretal tem como principal causa o implante de células tumorais nas anastomoses. 11-15 Dessa maneira, lavagem química do lúmen intestinal é preconizada para evitar tanto o implante quanto à recidiva local. 11-28 Em estudos prévios constatamos que a solução bicarbonatada de ácido acetilsalicílico tem efeitos citolíticos e anti-tumorais in-vitro.31 Objetivos: Avaliar a toxicidade da solução de aspirina na mucosa colônica de coelhos com o objetivo de usá-la no preparo intestinal de portadores de câncer colorretal. Materiais e Métodos: Foram utilizados 20 coelhos. Um clampe vascular foi colocado acima do cólon sigmóide. Os animais foram submetidos a um enema com 50 ml da solução de aspirina ou soro fisiológico de acordo com o grupo. Os animais foram sacrificados ao término do procedimento ou tardiamente de acordo com o grupo. Resultados: A solução de aspirina não altera a mucosa colônica de coelhos. Conclusão: O uso da solução bicarbonatada de ácido acetilsalicílico no preparo intestinal de portadores de câncer colorretal é clinicamente possível.
Descritores: Câncer, Cólon, Recidiva Local,Lavagem do Lámen Intestinal, Aspirina.
INTRODUÇÃO
No Brasil, segundo dados do Ministério
da Saúde2 dos últimos 5 anos (Data SUS), as
neoplasias malignas constituem a segunda causa de morte em
indivíduos com mais de 40 anos e a terceira causa
de morte em todas as faixas etárias. As neoplasias
malignas são responsáveis por aproximadamente 16%
dos óbitos em nosso país, o que significa
aproximadamente 110.000 mil mortes por ano (Brasil, 2004). Ao
consideramos que estes números são subestimados,
podemos destacar o impacto das neoplasias na saúde
pública brasileira e mundial1-7.
Dentre as neoplasias malignas o câncer colorretal é uma das mais freqüentes, tanto em
incidência como em mortalidade. Ocupa a quarta
posição em incidência e a segunda causa de morte nos
Estados Unidos; No Brasil, segundo estimativas do
Instituto Nacional de Câncer, o câncer colorretal foi a
terceira neoplasia mais incidente em 2005, com
aproximadamente 26.000 casos novos e com aumento nas
taxas de mortalidade2, 5-6
A despeito do grande interesse e dos investimentos dos órgãos mundiais de saúde na prevenção
e no diagnóstico precoce, os índices de sobrevida em
5 anos do câncer colorretal permaneceram estáveis
nas últimas décadas, ao redor de 50%.
Um dos principais fatores envolvidos na sobrevida do câncer colorretal é a recidiva local. A
recidiva local tem como principal causa o implante
de células tumorais nas
anastomoses,11-15 podendo ocorrer em até 16% dos
casos.11
Diversos autores11-15 têm mostrado em
pacientes portadores de câncer colorretal, a presença
de células neoplásicas viáveis na luz intestinal. Estas
células tumorais livres são as responsáveis pelo
implante tumoral na anastomose e pela recorrência local.
13-15
Neste sentido, alguns procedimentos de
caráter profilático têm sido feitos no sentido de evitar
tanto o implante de células na anastomose, quanto à
recidiva local. Dentre eles destaca-se a lavagem química
do lúmen intestinal. 11-29
Os efeitos da lavagem química do lúmen
intestinal sobre a viabilidade de células tumorais
livres têm sido amplamente estudados. 11-28
Acredita-se que, por ação mecânica e química, ela diminui a
freqüência do implante tumoral na anastomose de
10-16% para 2-3%.16, 27, 28 Estudos prospectivos
demonstram que a simples lavagem com solução salina reduz
de maneira efetiva a viabilidade de células
neoplásicas viáveis na luz intestinal. Essa redução, por sua vez,
é diretamente proporcional ao volume infundido e
à extensão irrigada. 13, 14, 24, 25, 29
Além da solução salina, diversas
substâncias são usadas para esse fim, tais como Iodo
povidone, Clorexidina, água, hipoclorito de sódio,
mercúrio, noxitiolina, Gastrografin, formaldeído, entre outras.
As mais comumente usadas pelos cirurgiões são o
Iodo povidone e a Clorexidina; ambas apresentam
efeitos citolíticos e anti-tumorais comprovados
in-vitro. 14, 23, 24 Acredita-se que essas substâncias tenham efeito
mecânico e químico na remoção de células tumorais
livres. Entretanto, elas não se demonstraram muito
eficazes nos testes in vivo. 23, 30
Em nosso meio, a solução Iodo povidone é
a mais utilizada. A despeito de sua atividade
anti-tumoral e citolítica comprovada, estudos experimentais em
seres humanos têm demonstrado que ela é tóxica tanto
a nível local quanto a nível sistêmico.
24, 25
Em estudos prévios, pudemos comprovar
que a solução bicarbonatada de ácido acetilsalicílico
(solução de aspirina) tem efeitos citolíticos e
anti-tumorais in-vitro. Neste estudo células tumorais VX-2
(107 células/ml) foram incubadas com diferentes
concentrações da solução de aspirina (2,5% e 5%), sendo
a viabilidade celular estudada pelo teste do azul tripan
a cada 5 minutos. Observamos que a viabilidade das
células tumorais diminui progressivamente e que ao
final de 30 minutos todas as células tumorais
estavam inviáveis. 31
Em outro estudo, avaliamos os efeitos in vivo da solução de aspirina em fígado de coelhos
sadios.32 Realizamos a injeção de 0,4 ml de solução de
aspirina (2,5 e 5,0%) e solução salina no lobo esquerdo do
fígado de coelhos, em diferentes grupos
experimentais. Conforme o grupo, a eutanásia ocorreu após 24
horas ou 14 dias; avaliamos peso, evolução clínica,
dosagens bioquímicas, cavidades abdominal e torácica
e microscopia do fígado, não sendo encontradas
alterações na evolução clínica, peso e nas dosagens
bioquímicas nos coelhos submetidos à injeção de solução
de aspirina.32
Dessa maneira, frente à necessidade de
se desenvolver novos métodos para a destruição de
células tumorais livres na luz colônica e frente aos
resultados obtidos em nossa linha de pesquisa,
31-37 achamos oportuno estudar os efeitos da solução
bicarbonatada de ácido acetilsalicílico em mucosa colônica de
coelhos. A partir dos resultados pretendemos
embasar eventual aplicação prática da solução
bicarbonatada de ácido acetilsalicílico no preparo intestinal de
pacientes portadores de câncer colorretal.
OBJETIVOS
Avaliar os efeitos da solução bicarbonatada
de ácido acetilsalicílico (aspirina) na mucosa colônica
normal de coelhos, embasando eventual método
terapêutico para o preparo pré-operatório de cólon.
MATERIAIS E MÉTODOS
1) Animais
Foram utilizados 20 coelhos com peso aproximado de 1500 gramas.
2) Técnica Cirúrgica e anestésica
Os animais foram anestesiados por via endovenosa com a solução de pentobarbital sódico
a 3% na dose de 30 mg/kg.
Após a anestesia os animais foram
submetidos à laparatomia mediana, sendo identificados os
segmentos do cólon sigmóide e reto. A seguir um
clampe vascular foi colocado acima do cólon sigmóide e
os animais foram submetidos à lavagem por via
retrograda (enema) com 50 ml da solução de aspirina ou soro
fisiológico de acordo com o grupo.
Após a lavagem e esvaziamento destes segmentos, o clampe foi retirado e de acordo com o
grupo, o animal foi submetido à eutanásia ou ao
fechamento da laparotomia e eutanásia tardia.
3) Solução teste
O ácido acetilsalicílico utilizado foi
fornecido por laboratório de manipulação e sua origem
e certificações comprovadas pela Anvisa. Para a
obtenção da solução a 5% foi feita a diluição de 2500 mg
de ácido acetilsalicílico em 50 ml de bicarbonato de
sódio a 10%, formando a solução bicarbonatada de
ácido acetilsalicílico. A solução foi preparada 2 minutos
antes do seu uso.
4) Forma de análise dos resultados -
Avaliação do efeito dos tratamentos
Após a retirada do segmento colônico
(sigmóide e reto) a peça foi mantida e fixada em
formalina tamponada a 10% por 2 dias e a seguir
processada para confecção de lâminas histológicas
As lâminas foram analisadas pelo
pesquisador e pelo patologista sem conhecimento prévio dos
grupos experimentais.
5) Protocolos e Grupos Experimentais
Protocolo 1
Com o objetivo de avaliar o efeito imediato da solução de aspirina na mucosa colorretal de
coelhos, neste protocolo os animais foram submetidos à
eutanásia após o termino da lavagem (30 minutos), e
foram divididos em 2 grupos experimentais:
Grupo 1 - 5 animais
Neste grupo os animais foram tratados com solução fisiológica (controle)
Grupo 2 - 5 animais
Neste grupo os animais foram tratados com a solução de aspirina.
Protocolo 2
Com o objetivo de avaliar o efeito agudo (48 horas) da solução de aspirina na mucosa colorretal
de coelhos, neste protocolo os animais foram
sacrificados 48 horas após o termino da lavagem (30 minutos),
e foram divididos em 2 grupos experimentais:
Grupo 3 - 5 animais
Neste grupo os animais foram tratados com solução fisiológica (controle)
Grupo 4 - 5 animais
Neste grupo os animais foram tratados com a solução de aspirina.
6) Resultados
Protocolo 1
Grupo 1: Em todos os animais do grupo o
procedimento não provocou alterações histológicas
na mucosa (figura 1).
Figura 1 - Corte histológico de mucosa de cólon de coelho
submetido à lavagem com solução salina por 30 minutos e submetido à eutanásia imediata, evidenciando preservação da mucosa 40X (coloração HE). |
Figura 2 - Corte histológico de mucosa de cólon de coelho
submetido à lavagem com solução de aspirina por 30 minutos e submetido à eutanásia imediata, evidenciando preservação da mucosa 40X (coloração HE). |
Figura 3 - Corte histológico de mucosa de cólon de coelho
submetido à lavagem com solução salina por 30 minutos e submetido à eutanásia após 48 horas, evidenciando preservação da mucosa 10X (coloração HE). |
Figura 4 - Corte histológico de mucosa de cólon de coelho
submetido à lavagem com solução de aspirina por 30 minutos e submetido à eutanásia após 48 horas, evidenciando preservação da mucosa 10X (coloração HE). |
DISCUSSÃO
Em nosso meio, a solução de Iodo povidone
a 5% é a solução mais comumente usada pelos
cirurgiões na lavagem química do lúmen intestinal. Esta
solução tem efeitos citolíticos e anti-tumorais
comprovados in-vitro. 14, 23, 24 Acredita-se que essa
substância tenha efeito mecânico e químico na remoção de
células tumorais livres. Entretanto, ela não se
demonstra eficaz nos testes in vivo. 23 Isso levou alguns autores
a pensar que a presença de material orgânico na luz
pudesse inibir sua atividade anti-tumoral.
Esses autores analisaram, então, a
influência de componentes sanguíneos e fezes sobre a
atividade anti-tumoral in-vitro da solução de Iodo
Povidone.30 Esse estudo demonstrou que a presença de
proteínas, hemácias e sobretudo hemoglobina livre são
potentes inibidores da atividade citolítica e anti-tumoral
desta solução.30
Além de seu baixo efeito anti-tumoral in
vivo, alguns estudos experimentais e em seres humanos
têm demonstrado que a solução de Iodo povidone é
tóxica tanto a nível local quanto a nível sistêmico.
Em estudo experimental, o efeito local do Iodo povidone a 5% foi testado em mucosa colorretal
de rato.25 Em um único animal se avaliou a resposta
de diferentes segmentos da mucosa a diferentes
tempos de exposição à solução: 5, 15, 30, 60, 90 e 120
minutos. Após 30 min de exposição, a mucosa apresentou
evidências de agressão, com destacamento das
células epiteliais. Depois de 90 e 120 minutos a camada
epitelial foi completamente destruída.
25
Neste mesmo estudo foram avaliados os efeitos do Iodo povidone a 5% na mucosa de pacientes
submetidos à ressecção cirúrgica de câncer
colorretal 25; em 90% dos pacientes, após uma hora da realização do
procedimento, observou-se descamação intensa do epitélio e
após 4 horas, nesses mesmos pacientes, a camada epitelial
foi completamente destruída. 25 Resultados semelhantes
foram demonstrados por outros autores.24
Em um estudo piloto prévio 38
avaliamos a resposta da mucosa de coelhos submetidos a
diferentes tempos de exposição à solução de aspirina, e
submetidos a diferentes tempos de eutanásia. Os
segmentos colônicos foram expostos aos tempos de 10, 20, 30,
40 e 60 minutos; a eutanásia ocorreu imediatamente
após o procedimento, após 24, após 48 e após 72 horas
de acordo com o grupo estudado. Em todos os grupos
a solução de aspirina não provocou alteração na
mucosa colônica. A partir dos resultados deste piloto
criamos os protocolos do presente estudo.
No presente estudo, com base nos resultados experimentais obtidos, observamos que a
solução bicarbonatada de ácido acetilsalicílico não
provocou alterações na mucosa colônica normal coelhos.
Nos 10 coelhos expostos à solução de aspirina - grupos 2
e 4 - os resultados foram idênticos a todos os
controles, sendo compatível com a morfologia normal da
mucosa de coelhos.
Para alguns autores o destacamento e a destruição da camada epitelial poderiam propiciar
condições favoráveis para implantação de células
tumorais livres. Dessa maneira, ao manter a mucosa intacta,
a lavagem com solução de aspirina poderia evitar o
implante dessas células.
Alguns estudos demonstram a toxicidade sistêmica da solução de Iodo
Povidone.24, 25 Em pacientes previamente hígidos submetidos à lavagem
intestinal com esta solução, observou-se em todos
eles uma queda significativa dos níveis dos
hormônios tireoidianos que só se normalizaram após uma
semana. Os níveis de Iodo na urina também se elevaram
de maneira significativa, e também permaneceram
elevados por cerca de uma semana.
Além do efeito químico, a lavagem do
lúmen intestinal tem um forte componente mecânico na
redução de células neoplásicas livres na luz.
Estudos prospectivos demonstram que essa redução é
diretamente proporcional ao volume infundido e à extensão
irrigada. 13, 14, 24, 25, 29 Dessa maneira, a baixa toxicidade local
e sistêmica da solução de aspirina permitiria a infusão
de um maior volume, a uma maior extensão do cólon.
CONCLUSÃO
Com base no modelo experimental, com a metodologia empregada e tendo em vista os
objetivos estabelecidos, pudemos chegar às seguintes conclusões:
1. A solução de aspirina não promove
alteração na mucosa colônica de coelhos;
2. A solução de aspirina, pela sua
atividade anti tumoral e citolítica, bem como por sua
baixa toxicidade pode ter uma potente ação na redução
da viabilidade de células tumorais livres na luz colônica.
3. Os efeitos observados embasam eventual aplicação desta solução no preparo de cólon em
pacientes portadores de neoplasias colorretais, sendo
necessários mais estudos para esta proposta.
Agradecimentos
Agradeço ao Laboratório de Cirurgia e
Cirurgia Experimental "William Saad Hossne" que
gentilmente nos forneceu o material para realização do
estudo e aos seus funcionários pelo auxílio técnico.
Abstract: Background: The implantation of viable exfoliated intraluminal tumour cells is the major cause of local recurrence in colorectal cancer. 11-28 Therefore, the bowel lumen wash with a tumoricidal agent has been recommended. 11-28 In previous study we observe that acetylsalicylic acid solution cause neoplastic cell death in vitro.31 Purpose: Assess the local effect of acetylsalicylic acid solution on the colonic mucosa of rabbits, in order to use this agent in the bowel lumen wash. Methods: 20 rabbits were used. A vascular clamp was placed on the distal colon, followed by the instillation per rectum of 50 ml of acetylsalicylic acid solution or saline solution, according to the group. The euthanasia was performed immediately or later according to the group. Results: The acetylsalicylic acid solution doesn't cause any injury on the colonic mucosa of rabbits. Conclusion: The use of acetylsalicylic acid solution in the bowel lumen wash seems clinically feasible.
Key words: Cancer, Colon, Local Recurrence, Rectal Washout, Aspirin.
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Endereço para correspondência:
Rogério Saad-Hossne
Departamento de Cirurgia e Ortopedia
Faculdade de Medicina de Botucatu- UNESP
18618-970 Botucatu - SP Brasil
E-mail: saad@fmb.unesp.br
Recebido em 21/09/2007
Aceito para publicação em 23/10/2007
Trabalho realizado no Laboratório de Cirurgia e Cirurgia Experimental "William Saad Hossne" - FM Botucatu-UNESP.