OPINIÕES E REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
CÂNCER ANO-RETO-CÓLICO: ASPECTOS ATUAIS II - CÂNCER COLORRETAL - FATORES DE RISCOS E PREVENÇÃO
Anal Canal And Colorectal Cancer: Current Features: II - Colorectal Cancer - Risks Factors and Prevention
JÚlio CÉsar M Santos Jr. 1
1 Membro Titular da Sociedade Brasileira de Coloproctologia.
SANTOS JR. JCM. Câncer Ano-Reto-Cólico: Aspectos Atuais II - Câncer Colorretal - Fatores de Riscos e Prevenção. Rev bras Coloproct, 2007;27(4): 459-473.
Resumo: O câncer colorretal é curável e passível de prevenção. A chave para o alcance desses objetivos é relativamente simples, e pode ser aplicada em escala populacional. Basta, para tanto, que sejamos capazes de conscientizar os médicos, independente da sua área especial de atuação, e proporcionar às pessoas o mais fácil alcance às informações médicas expressas em termos simples sobre a profilaxia e o diagnóstico precoce dessa neoplasia maligna, sobretudo, destacando os fatores protetores e os de risco, principalmente os que são susceptíveis de serem modificados.
Descritores: Câncer colorretal, fatores de risco, fatores protetores, prevenção.
INTRODUÇÃO - ASPECTOS GERAIS
O câncer colorretal é um importante
problema de saúde da
população. A cada ano, no mundo, são diagnosticados cerca de um milhão de novos
casos, período em que há meio milhão de
mortes, em conseqüencia da doença.
Nos Estados Unidos, é a mais freqüente
forma de câncer na 8ª década de vida - são
106.680 casos novos por ano e, entre eles, 41.930
cânceres são do reto; 55.170 mortes/ano são atestadas
devidas ao câncer colorretal - o que enseja maiores
e mais constantes investigações epidemiológicas,
bem como detalhados conhecimentos da história
natural da doença no sentido de direcionar
ações investigativas envolvendo medidas preventivas e
estratégias de tratamento1 com subgrupos
populacionais, pelo menos, três décadas mais jovens do que aquela
da máxima incidência dessa neoplasia.
Embora seja uma doença de caráter
universal, sua distribuição geográfica determina áreas que
poderiam ser consideradas de maior risco (América do
Norte, Europa e Austrália)2. Assim, talvez por causa dos
mais apurados meios de notificações e de estudos
estatísticos populacionais, do que, exclusivamente, por
características biológicas ou ambientais, a despeito da
associação possível do caráter genético e das
influências externas definidoras do estilo de vida das pessoas
dos países ocidentais mais desenvolvidos. Fala a favor
disso o fato de que 63% dos doentes com câncer do
intestino grosso vivem em países desenvolvidos, com
igual distribuição, entre sexos, para o câncer de cólon e
com predominância do sexo masculino para o câncer de
reto. Além disso, as populações que migram de países
de mais baixo risco para o câncer colorretal para
regiões de alto risco, têm seus descendentes, de segunda e
terceira gerações, com os mesmos riscos que os
habitantes locais.2
No entanto, a acurácia dos valores obtidos
em estudos epidemiológicos deve ser levada em
consideração, mormente se tomarmos como exemplo a
existência das falhas no sistema de "registro e
comunicação".
Ora, no Brasil, como em outras regiões geopolíticas semelhantes, os dados obtidos da
avaliação da saúde pública, colhidos em diferentes
setores onde se exerce a medicina pública não são
confiáveis, exceto nos hospitais de clínicas vinculados às
escolas médicas e outras instituições semelhantes ao
INCA, quando se trata da população diretamente
relacionada com aquela instituição. Basta observar que, de
região para região, a incidência populacional do câncer do
intestino grosso pode ter variação de 10 vezes, de
certo modo refletindo o perfil "mais organizado", pelo
menos do ponto de vista bioestatístico, de alguns estados
da federação. Desse modo, no território nacional a
incidência do câncer colorretal varia de 0,36 a
28/100.000 habitantes3.
A história natural de uma doença abrange
seu modo de apresentação, o subseqüente
comportamento clínico, as complicações relacionadas com suas
peculiaridades patológicas, seu perfil epidemiológico e
todos os dados biológicos disponíveis oriundos do
conhecimento de aspectos genéticos,
bioquímicos, fisiopatológicos e, por fim, etiológicos. Esses
elementos formam um universo, cuja inter-relação de
circunstâncias pode subsidiar o maior ou menor domínio
clínico da doença e os meios para sua erradicação.
Contudo, a despeito da evolução do conhecimento
registrada nos últimos 60 anos, isso não ocorre com todas as
doenças intestinais e não ocorre, também, com o
câncer do intestino grosso, dada a complexidade dos
elementos envolvidos no contexto dessa moléstia.
Por esta razão e com os subsídios de
estudos populacionais, podemos observar que vale, por
enquanto, muito mais o esforço desprendido na prevenção
do que o que se gasta com o tratamento. A razão disso
se deve, também, ao fato de que os resultados dos
métodos terapêuticos disponíveis nem sempre atingem
os níveis esperados.4
McLeish e col.4 fizeram estudo de
sobrevida, no câncer colorretal, em grupo de pacientes
submetidos a tratamento curativo e em grupo de pacientes
submetidos a tratamento paliativo, para intervalos de
seguimento de 5 e 10 anos. Observaram sobrevida de 76% e 7% no primeiro período e 73% e 7% no
segundo período para cada um dos grupos,
respectivamente. Os autores concluíram que, sem levar em
consideração a intenção do tratamento _ se curativo ou
paliativo _ não houve diferença de sobrevida em relação ao
sexo e a idade. No grupo em que a intenção foi curativa,
o único fator de prognóstico foi a diferenciação da
lesão. Numa análise multivariada feita apenas no
primeiro grupo (tratamento curativo), com ajuste simultâneo
de todas as variáveis, o único prognosticador de
sobrevida foi o estágio da lesão. Ou seja, pacientes com
câncer Dukes C apresentavam maior risco que os
pacientes com câncer Dukes A. Nem o local do tumor, o sexo,
a idade, o cirurgião e nem as terapêutica adjuvantes
contribuíram de forma significativa, nesse modelo de
estudo4.
No entanto, nas últimas décadas, os dados
numéricos acumulados em outras investigações sobre
o tratamento e a sobrevida de pacientes portadores
de câncer colorretal são susceptíveis da interpretação
de que tem havido significativo aumento da sobrevida,
em 5 anos, o que não ocorreu quando as comparações
foram feitas entre as décadas de 40 e 50 com as
subseqüentes décadas, até o final dos anos 70.
Naqueles 40 anos, os benefícios anotados
foram, muito mais, com relação à diminuição dos
acidentes cirúrgicos e anestésicos que contribuíam para
a morbi-mortalidade no pós-operatório imediato,
incluindo a infecção hospitalar, do que para a "cura" do
câncer, mesmo com os crescentes acréscimos das
terapias coadjuvantes. Sob esse aspecto, é, no entanto,
obrigatório acrescentar, sobretudo em relação ao
câncer do reto, a significativa contribuição da técnica
operatória proposta por RJ
Heald,5-11 Quirke e
colaboradores12, e publicadas a partir de 1982.
Os surpreendentes resultados obtidos por esses
autores9 em termos de sobrevida e recidiva
local incluíram, também, a diminuição da margem distal
de segurança abrindo a mais freqüente oportunidade
para o tratamento do câncer do reto com
preservação esfincteriana, pois a diminuição daquela margem
não comprometeu a sobrevida após a ressecção
anterior do reto.4,9 Além disso, tendo em vista a baixa
recidiva local, observada em seus resultados, os autores
fizeram a suposição de que a radio e a quimioterapia
teriam pouco a acrescentar para com os resultados
do tratamento do câncer do reto feito pela técnica
cirúrgica da excisão total do
mesorreto9.
A extensão da ressecção, o estágio de
evolução e a maior ou menor diferenciação do tumor
são fatores prognósticos
relevantes13, de tal modo que as terapêuticas adjuvantes ou neo-adjuvantes não
estariam interferindo com a maior ou menor sobrevida
ou taxa de recidiva local. Isto é, pouco contribuiriam
para mobilizar um paciente do grupo em que o
tratamento seria paliativo para o grupo em que o tratamento
seria curativo14. Melhorou o controle local, mas não
interferiu com a sobrevida global15.
Porém, em outros estudos foi possível
observar que, de fato, a radioterapia pré-operatória
melhorava significativamente a sobrevida global
dependente especificamente do câncer comparado quando o
procedimento terapêutico foi apenas a operação
cirúrgica16-21, além de ter ampliado a chance de
abordagens cirúrgicas menos
radicais21
Contudo, a pequena magnitude do
benefício14,15 aponta para uma maior preocupação no sentido da
necessidade de se estabelecer critérios para
identificar os pacientes que poderiam ser mais beneficiados
com a radioterapia adjuvante14 ou, eventualmente, com
procedimentos cirúrgicos mais
conservadores22-26, com todos os riscos inerentes
14,22.
Por outro lado, é possível enfeixar nesse
conjunto a tática operatória, não só sob o aspecto da
"cura" objetivada como sob a sombra dos danos possíveis.
Isto é, as mutilações, as disfunções, as opções
contra-natura, as seqüelas físicas e psicológicas
decorrentes de um plano de "tratamento" mais ou menos
agressivo, sem excluir as complicações inerentes aos
procedimentos observáveis no transoperatório e no
pós-operatório imediato, eventualmente, associadas com
a morte27-29.
Essas opiniões expõem a busca da maior
ou da melhor definição do que seja o tratamento ideal
para o câncer colorretal, estabelecem os grupos de
paciente que mais poderiam ser beneficiados com a
neo-adjuvância - com destaque para casos em que
essa modalidade de tratamento poderia ser
exclusiva26 - sem perder de vista que, por ora, o objetivo maior
vem amparado por propostas que direcionam esforços
no sentido da prevenção e do diagnóstico mais
precoce possível, até que novas descobertas possam
estabelecer tipos de terapêuticas cujos resultados sejam a
cura definitiva do câncer.
O alvo seria o câncer do intestino grosso como um todo, por meio dos mais atingíveis
que, dentre eles, são o câncer do reto e o câncer
do sigmóide distal. Nessas localizações, os sinais e
os sintomas são mais precoces e as lesões mais
facilmente acessíveis, embora se reconheça que há
a tendência cronológica de mudança da
distribuição anatômica do câncer do intestino
grosso30,31, fato que pode implicar com os métodos de rastreamento e
de prevenção, já que o aspecto "local anatômico de
crescimento do tumor" marca diferentes
características epidemiológicas sugerindo que elementos
específicos em diferentes segmentos do intestino grosso
poderiam estar presentes como determinantes daquelas
diferenças32. De qualquer maneira, cerca de
60% de todos os adenocarcinomas do intestino grosso
se localizam nos seus 20 cm terminais - sigmóide
distal e reto e, nessa localização, 80% deles são
passíveis de serem tocados.
Assim, o exame proctológico feito de
forma sistemática pode ter influência no índice de morte
por causa do câncer do reto33, e deve ser reforçado
nas campanhas de prevenção do câncer, como parte
fundamental na atividade do médico
generalista. Essa figura pode ser observada num estudo retrospectivo
feito em nosso meio com 330 pacientes com câncer
do intestino grosso. Trata-se de um grupo de
pacientes que procuraram assistência inicial na rede pública
de saúde. Nesse grupo, observamos o seguinte: os
pacientes procuraram atenção médica desde o
aparecimento dos sinais e sintomas (variando de 2 a 18
meses; média de 4,8 meses), 78% foram orientados para
tratamento de verminose ou de hemorróidas, sem que
o médico consultado tivesse feito ou mencionado o
exame proctológico; 75% dos pacientes não passaram
pelo exame proctológico; 69% tinham câncer do reto
e sigmóide distal; 82% dos tumores localizados no
reto foram tocados, via anal. Esses pacientes foram
posteriormente vistos em um hospital universitário ou
em clínica privada. O retardo do tratamento definitivo
foi de 8,5 meses, tempo suficiente para que a lesão
crescesse em mais de um quarto da circunferência do
intestino grosso34.
Os pronunciamentos populares, mediados e subsidiados por instituições médicas, são meios
eficazes e devem ser implementados, visando, também,
o médico, mesmo quando esse não dispõe de
instrumental especial, já que mais de 80% dos tumores, que
se localizam do terço distal do cólon sigmóide até o
reto, podem ser diagnosticados por meio do toque retal.
Mas, não deve ficar apenas nisso.
Nos Estados Unidos, o movimento popular de prevenção do câncer colorretal foi inaugurado em
março de 2000, na presidência de B J Clinton e, no
Brasil, movimento semelhante começou por diligente
iniciativa da Profa. Angelita Habr-Gama e colaboradores,
em 2003, posteriormente direcionada e incrementada
com a criação, em 2004, da Abrapreci (Associação
Brasileira de Prevenção do Câncer de
Intestino)35.
Qualquer empreendimento feito, no sentido de se antecipar à doença, principalmente quando se
trata do câncer, terá significativo realce e se sobreporá
aos tipos de tratamento já elencados e alvos
permanentes de profundas considerações e longas discussões.
O nosso objetivo, no presente manuscrito,
é chamar atenção para tópicos do conhecimento
que poderão valorizar a intenção do médico no
desenvolvimento da medicina preventiva, agora fugindo do
campo apenas do saneamento básico - das doenças
infecciosas e parasitárias - para ampliar os seus
aspectos sociais, no mais amplo contexto do sentido da
Medicina Preventiva e Social.
2. Aspectos etiológicos, fatores de risco e
fatores protetores.
Se nós conhecêssemos de fato a
etiologia do câncer do intestino grosso, certamente,
teríamos uma das chaves para equacionar o problema.
Mas, nós conhecemos um conjunto de fatores _
alguns por presunção e outros embasados
cientificamente - uns que constituem os riscos para o
aparecimento do câncer do intestino grosso e outros que são
protetores.
Os "fatores de risco" - alguns podem ser
evitados e outros não - serão, em seguida,
apresentados junto com os fatores protetores.
I. Hereditariedade
a. Câncer colorretal não relacionado
à polipose heredo-famliar - HNPCC
O câncer colorretal, como em muitas
outras doenças, tem seu desenvolvimento resultante de
uma complexa interação entre aspectos genéticos
e ambientais.
Estima-se, virtualmente, que cerca de 5 a 10% de todas as neoplasias malignas têm etiologia
primária vinculada à hereditariedade. O câncer o intestino
grosso, não relacionado à polipose hereditária
(HNPCC), fica dentro daquela estimativa, variando de 2 a 10%.
O HNPCC é uma doença autossômica que
se caracteriza pelo desenvolvimento do câncer do
intestino grosso e outros cânceres (endométrio,
estômago, intestino delgado, retroperitônio, trato urinário,
ovários e cérebro
etc.36,37. Trata-se de um fator de risco,
por enquanto inevitável.
A doença pode se expressar por causa das mutações que ocorrem durante a duplicação
celular envolvendo um dos quatros genes de reparo,
hMSH2 e hMLH1(cromossomas 3p21-23 e 2p21), hPMS1 e hPMS2 (cromossomas 7p22.2; 2q31-q33 e
2q31.1), então responsáveis por até 70% do câncer
familiar.38
A desordem é geneticamente heterogênea
e complexa; além disso, a ela podem-se juntar
outras mutações constitucionais resultando em doenças
de fenótipos
sobreponíveis39.40, razões para que, aliadas
à pouca importância que o médico, em geral, dá à
história familiar, se perca a oportunidade de diagnóstico
do câncer hereditário38.
Independentemente das dificuldades de acesso às técnicas de biologia molecular para
investigação de seqüenciamento dos genes de reparo, e às
outras pesquisas de elementos marcadores para o
diagnóstico e caracterização dos traços familiares, pode-se
lançar mão da boa vontade, do tirocínio clínico e de
critérios que devem ser do domínio do médico, com o
objetivo de "proteger o pacientes". Esses critérios são
os de Amsterdan, já bem
definidos41,42, bem como o de Bethesda(2003), e bem
divulgados43,44. Com maior interesse, pode-se, ainda, contar com a facilitação
de aderência ao Registro Brasileiro de Câncer
Colorretal Hereditário, proposto por
Cutait45. A centralização
das famílias em bancos de dados nacionais é de
extrema relevância para investigação continuada dos
membros familiares, bem como das características da
doença, em nosso meio.
Além disso, o reconhecimento dos
aspectos etiológicos e dos vínculos genéticos é de
destacada importância no trabalho preventivo e de proteção
às pessoas relacionadas por laços familiares às
portadoras dos genes dessa síndrome, mas isso só pode
ser bem direcionado a partir de registros nacionais, dado
à facilidade para projetos mais aprofundados. São
desses registros que evoluem os estudos sobre os
riscos de câncer.
A maioria das estimativas sobre risco de
câncer colorretal são provenientes de indagações
minuciosas feitas com famílias coletadas em registros
contidos em bancos de dados sobre HNPCC. Os valores de risco para o câncer colorretal são, assim,
estimados e variam entre 60 a 85%46,47, dentro
da síndrome.
Há dados peculiares que são interessantes;
por exemplo, o risco para câncer colorretal é
significativamente mais baixo em mulheres portadoras do
gene mutante do que em homens46,48, e o risco para
desenvolver o câncer de endométrio varia entre 40
a 50%38,38,46-49. Conhecidas e reunidas, as famílias
de portadores de genes mutantes poderão ser mais
facilmente vigiadas, o que certamente concorrerá para
a prevenção do câncer afetando o índice de mortes,
em conseqüencia da doença49, já que os defeitos
MMR estão envolvidos nos estágios precoces do
desenvolvimento dos adenomas e os pacientes portadores
do defeito têm propensão para desenvolver adenomas
e câncer no cólon proximal, portanto a busca
precoce dessas lesões poderá ajudar na identificação
dos HNPCC suspeitos, de maneira
antecipada50, bem como aqueles pacientes em que não houve destaque para
o estudo familiar e que são portadores da forma
atenuada da polipose, forma que preserva os segmentos
distais do intestino grosso.50,51
Quando os métodos biológicos de
caracterização dos elementos marcadores não forem
acessíveis, os critérios revisados para o HNPCC devem ser
usados para orientação.
Nas tabelas 1 e 2 41,42,52-54, estão reunidos
os dados dos critérios mencionados, que são
relevantes no diagnóstico que define o câncer hereditário.
A facilidade e a objetividade desses
critérios não são desprezíveis, embora em determinadas
circunstâncias, que se aproxima de 20%, o uso exclusivo
deles possa esconder famílias portadoras dos genes
para o HNPCC55,56.
Independentemente disso, o reconhecimento dos aspectos etiológicos e dos vínculos genéticos,
ainda que inevitável, é fundamental para o trabalho
preventivo e de proteção às pessoas que ainda não
são portadoras do câncer, mas são relacionadas, por
laços familiares, às portadoras dos genes dessa síndrome.
b. Câncer colorretal relacionado
à polipose heredo-familiar (FAP) forma clássica e
à polipose familiar atenuada (FAPA)
A polipose heredo-familar (FAP) clássica
é uma síndrome poliposa (adenomas) comum
transmitida por gene autossômico dominante.
Caracteriza-se pelo aparecimento, na puberdade, de centenas
de adenomas polipóides ou sésseis ao longo do
intestino grosso, muito mais numerosos nos segmentos
distais, com o potencial, se não tratados, para, em 100%
dos casos, darem origem ao câncer do intestino grosso,
na maioria das vezes ocorrendo entre os 35 e 40 anos
de idade57.
Essa polipose é decorrente da mutação no
gene APC (adenomatous polyposis coli), localizado
no cromossoma 5, em duas bandas diferentes
(5q21-q22) ou do gene MUTYH (mutY Homologo (E coli))
que é um gene humano com instruções para a produção
celular de uma glicosilase (Mutyh
glycosylases) que funciona no reparo do DNA, durante a replicação,
com a função de remover ou reparar os
"resíduos"de nucleotídeos com bases nitrogenadas
quimicamente alteradas57. Cerca de 80% das pessoas com FAP
pertencem a uma família reconhecidamente portadora
da polipose, mas de 10 a 30% são "poliposes novas",
que não decorrem de herança, mas sim de mutações,
no "indivíduo".58,59
Atualmente, são reconhecidas mais de
1000 mutações distintas identificadas dentro do
lócus do gene APC60.
Na replicação, o DNA é construído de tal
forma que as bases adenina, timina, guanina e citosina estão
sempre juntas formando os pares: adenina-timina (A-T)
e guanina-citosina(G-C). Contudo, durante a replicação
a guanina pode sofrer ação oxidativa (alteração
oxidativa do DNA), num dos nitrogênios da base, de maneira
que ela passa a formar par com a adenina
(G-A)61-66.
A Mutyh glycosylases fixa esse tipo de
erro, num mecanismo que se chama "reparo por excisão
de base" (BER _ base excision repair), evitando que
ele se acumule no DNA e, conseqüentemente, evitando
o aparecimento do câncer.
O gene de MUTYH fica situado no braço
curto (p) do cromossoma 1 entre posições 34.3 e
32.1.67-70. A mutação nesse gene, envolve,
freqüentemente, um fenótipo de determinação recessiva _ mutação
em um único gene do par _ cuja expressão é de
múltiplos adenomas no intestino grosso (<100 polipos) _
forma atenuada da FAP - ou dominante no caso em que
a mutação afeta os dois alelos, cuja expressão é igual
a polipose múltipla e há maior risco para o
câncer colorretal.69
Os fatores que, geneticamente, determinam a FAP predispõem, também, o aparecimento de
câncer no estômago e
duodeno.71
Cistos de mandíbula, cistos sebáceos,
osteomas e lesão pigmentada da retina (hipertrofia
congênita pigmentada da retina) são outros sinais que podem
ser relacionados à FAP.72,73
As síndromes de Gardner, Turcot e a
polipose cólica atenuada (FAPA), outrora consideradas
distintas da FAP, são reconhecidas como parte do seu
espectro fenotípico.57,70,73
O gene APC é um supressor de tumor _ a
"proteína normal" delineada por esse gene promove a
apoptose das células cólicas. A mais importante função
dessa "proteina normal" parece ser impedir o efeito
estimulatório de crescimento determinado por uma proteína
chamada "b-catenin". Essa, no momento da replicação, ativa
os genes associados ao crescimento. A função mais
importante do gene supressor pode ser isolar o efeito
estimulatório de crescimento incitado pela
"b-catenin", proteína que, na replicação, estimula genes associados ao
crescimento em combinação com fatores codificadores de
tecido. Quando há mutação no gene APC a proteína codificada
é não-funcionante, a apoptose é evitada e há
acúmulo intracelular de
"b-catenin", que, livremente, estimula
o crescimento e a formação dos pólipos. Com a perda
da função APC, o crescimento celular rápido aumentado
favorece a possibilidade para outros eventos genéticos.
Isto é, causa alteração na expressão de vários genes, e
assim afeta a proliferação, a diferenciação, a migração e
a apoptose celular, o que influi nas manifestações
extra-cólicas da FAP, que é de alta
incidência.74
Depois que os pólipos são formados, o
passo seguinte é sua malignação _ o fenômeno que
permite essa transformação é genético e a chave está na
mutação ou inativação do APC, mas o mecanismo é
idêntico ao que ocorre na seqüência
adenoma(pólipo)-câncer, no câncer
esporádico.57
A incidência mundial da FAP é mais ou
menos constante e semelhante aos registros americanos,
variando de 1/8300 a 1/14025 nacidos vivos,
afetando igualmente ambos os sexos e com distribuição
homogênea na espécie
humana75,76.
Entre as famílias com FAP podem ser
encontrado até 8% das "famílias" com a forma atenuada
da polipose familiar (FAPA) com mutações APC
ou MUTYH (em um ou nos dois alelos). Baseado
nesses aspectos, a pesquisa preventiva em parentes deve
ser iniciada precocemente na puberdade quando a
mutação detectada for no gene APC e no início da
terceira década (20 anos) quando a mutação detectada for
exclusivamente no gene MUTYH 77
II - Câncer colorretal esporádico (CCRE)
O câncer colorretal esporádico (CCRE)
responde, anualmente, por 90% de todos os cânceres
do intestino grosso e a maioria deles se desenvolve
de um pólipo adenomatoso, fase pré-maligna
do adenocarcinoma reto-cólico. Os cânceres
hereditários associados as síndrome poliposas são
responsáveis, anualmente por 2% dos cânceres do
intestino grosso e síndrome do câncer família (HNPCC) por
5 a 10%.78
As evidências de risco familiar para o
câncer impõem um rastreamento mais precoce do que
aquele preconizado para a população geral. A ACS
(Câncer American Society) recomenda exame
colonoscópico para pessoas com um parente de primeiro grau
com câncer colorretal ou adenoma, diagnosticados antes
dos 60 anos e para os que têm dois ou mais parentes
com câncer 78. Esses rastreamentos devem ser feitos
aos 40 anos de idade ou 10 anos mais cedo do que a
idade em que o câncer foi diagnosticado no parente mais
jovem. Se nenhuma lesão for encontrada, o exame
deverá ser repetido a cada 5 anos ou antes, na
dependência de sintomas ou sinais
suspeitos.79,,80
A maioria das pessoas que desenvolve o
câncer colorretal esporádico tem idade acima de
55-60 anos e em geral, não estão relacionadas a
qualquer fator de risco conhecido (genéticos
ou ambientais).
O exame preventivo periódico feito por
meio do colonoscópio pode reduzir o risco médio de
morte por câncer colorretal em 90%. Além disso, a
maioria dos tumores colorretais quando diagnosticados
precocemente são completamente curados.
O CCRE tem distribuição anatômica bem
conhecida - mais freqüente nos segmentos distais do
intestino grosso, principalmente localizado no reto e
cólon sigmóide, havendo, como já foi dito uma
tendência de aumento do número de tumores diagnosticados
no cólon direito30-32.
III - Fatores ambientais - hábitos e
estilos de vida - associados ao maior risco para o
desenvolvimento de câncer colorretal
Qualquer que seja o fator destacável que
efetivamente contribua para o aparecimento mais
freqüente do câncer, a dedução é que o sítio de ação seja a
interferência que se estabelece no mecanismo
da replicação do DNA, por uma mutação somática ou
por uma mutação gênica.
Idade, sexo, pólipos, história clínica
individual, história familiar, dieta, obesidade, estilos de vida -
o tabaco, o alcoolismo - e diabetes são os tópicos
mais freqüentemente destacados e insistentemente
discutidos, embora alguns deles sejam polêmicos.
Parece fácil entender que a idade, dentre
os fatores de risco, seja o mais destacável. O risco
aumenta quanto mais velho ficamos e, portanto, o
câncer é mais comum na população acima dos cinqüenta
anos e, a cada década acima, a incidência aumenta, mas
os jovens, entre outras doenças neoplásicas, também
têm câncer colorretal esporádico.
O sexo parece ter pouca interferência. A
incidência do câncer colorretal é semelhante nos homens
e nas mulheres, porém com distribuição diferente com
relação à sua localização no intestino grosso. Há
nítida tendência das mulheres terem mais cânceres de
cólon do que os homens, e esses mais cânceres de reto do
que as mulheres. Interferência significativa ocorre com
algumas doenças tais como as doenças intestinais
inflamatórias (retocolite ulcerativa e doença de Crohn),
pois são fatores de riscos relevantes, mas é
na população dos diabéticos onde há a maior incidência de câncer
do intestino grosso. Os diabéticos têm risco de 30-40%
para o desenvolvimento de câncer colorretal com maior
índice (42%) de mortalidade, sem levar em consideração
a maior chance de adquirir outras doenças que
eventualmente podem estar associadas ao
óbito81-83.
Há, também, observações pertinentes
relativas à concorrência dos fatores ambientais sobre o
estado de saúde das populações, sobretudo sobre a dieta,
num contexto em que geralmente se inclui os estilos de
vida das pessoas.
Em estudos ecológicos, observa-se que a
morte ocasionada por vários tipos de doenças crônicas
e potencialmente fatais _ tais como o câncer,
doenças cardiovasculares e diabetes - aumentaria de acordo
com o aumento da latitude, isto é, quanto mais longe do
equador maior seriam os índices de mortes por aquelas
doenças. Este texto trata-se de citação introdutória
feita por Autier e col.84 num artigo de revisão
(metanálise) com respeito ao impacto da suplementação de
vitamina D sobre a morte causada por câncer colorretal,
câncer de mama, de pulmão e doenças cardiovasculares.
Por outro lado, em outros estudos
ecológicos, têm se observado que a sobrevida de pacientes
com câncer colorretal (ou com outras doenças tais como
as já citadas) foi maior quando o diagnóstico foi feito
no verão do que quando feito no
inverno85,86, numa alusão à importância da exposição à luz solar, mais
propriamente às ondas ultravioletas médias (UVB
280-320 mm), necessárias para a síntese de vitamina D.
A implicância desse fato está no
reconhecimento de que as fontes endógenas (sintetizada na
pele por ação de raios solares UVB) e exógenas
(vários alimentos) devem prover o mínimo necessário de
vitamina D para a ação biológica. Sob esse aspecto,
reconhece-se, em primeiro lugar, a existência de
receptores de vitamina D em vários órgãos e que a
ativação desses receptores pelo 1-alfa,25 dihydroxivitamina
D3 (vitamina D3 ou forma ativa da vitamina D ou
calcitriol) induz a diferenciação celular e inibe a proliferação,
o comportamento invasivo das células cancerosas,
a angiogênese e seu potencial
metastático87,88. Em segundo lugar, vários tecidos produzem a enzima
1-alfa-hidroxilase, de tal forma que, depois da
25-hidroxilação da vitamina D, pelo fígado, muitas células do
organismo, numa função tanto autócrina como parácrina,
seriam capazes de converter a 25-hidroxivitamina D
em 1-alfa,25 dihidroxivitamina D3 (calcitriol), na
dependência, é óbvio, da concentração sérica da
25-hidroxivitamina D.
Se houver consistência entre a ação
biológica da vitamina D, o câncer, as doenças
cardiovasculares e as metabólicas, (exemplo - o diabetes) - que
juntos são, nos países industrializados, responsáveis por 60
a 70% dos óbitos entre pessoas com idade igual ou
acima de 50 anos - a suplementação dietética da
vitamina D estaria concorrendo para com a redução total
dessas mortes. Isso, de fato, parece ocorrer segundo
o que foi observado nos resultados da análise da
literatura efetuada por Autier e col., contudo, como
enfatizam os autores, "a relação entre concentração basal de
vitamina D, as doses de suplementares e taxas de
mortalidade totais permanecem por ser investigadas.
Estudos populacionais casualizados, tendo como objetivo
a mortalidade total, com uso de placebos, por um
período de pelo menos 6 anos, envolvendo pessoas acima
de 50 anos de idade, deveriam, então, ser elaborados
para confirmar aqueles achados".
Ações especulativas semelhantes e com
resultados promissores foram feitas no final da
década de 60-70, no século passado, com a vitamina C,
mas direcionadas para a terapêutica adjuvante do
câncer colorretal89-91. Considerada como nutriente
essencial na biossíntese do colágeno, L-carnitina e na
conversão da dopamina em norepinefrina, ela tem função na
elaboração e reforço do cemento intersticial,
mecanismo pelo qual se cria o impedimento para a expansão
da massa celular neoplásica e, por isso, foi
considerada, em altas doses, como útil na terapia adjuvante do
câncer colorretal.92 Por outro lado, como forte agente
redutor, age provocando a quelação de radicais
livres, potencialmente danosos para o organismo,
produzidos pelo fenômeno da respiração celular.
O homem perdeu a capacidade que tem a maioria dos animais para sintetizar a vitamina C.
O fato se estabelecu em decorrência de uma série
de mutações inativantes do gene que codifica
a gulonolactona-oxidase (GULO)93, enzima
fundamental na via metabólica da biossíntese da vitamina C,
o que proporcionou à espécie humana uma
tendencia natural à deficiência de vitamina
C.92-94
Estudos posteriores, casualizados, duplo-cego, feitos para testar o uso terapêutico de altas doses de
vitamina C em pacientes com câncer colorretal, antes do
uso da quimioterapia foram conclusivos no sentido de
demonstrar que a aplicação da vitamina C nada mudava na
evolução de massa
tumoral95,96, contudo, o assunto, tão
controvertido, permanece em aberto92,9, principalmente
quando se faz a associação desse agente muito mais aos
fatores protetores do que aos aspectos terapêuticos.
Albert Szent-Gyorgyi - citado por Li Y e
col.92 - fez o seguinte comentário pertinente à
suplementação de nutrientes essenciais: "A profissão médica, por
si, adota às vezes uma visão muito estreita e errada
sobre a carência de elementos essências. A falta de
ácido ascórbico causa escorbuto, assim se não há
escorbuto não há falta de ácido ascórbico. Nada poderia
estar mais claro que isto. A única dificuldade, nesse
aspecto, é que o escorbuto não é o primeiro sintoma da
carência de vitamina C, mas um colapso final de
uma síndrome pré-mortal, evidenciando a grande
distância que há entre escorbuto e saúde
plena"97. Esse comentário foi exarado na ocasião em que o fisiologista
húngaro recebia, em 1937, o Premio Nobel de Medicina
e Fisiologia por suas descobertas relacionadas aos
processos biológicos de oxidação, com especial
referência à vitamina C e à catálise do acido fumárico.
Assim, se a vitamina C foi em algum
momento envolvida na terapêutica do câncer, mas a análise
feita sobre os resultados de estudos bem conduzidos para
testar essa ação terapêutica destacou conclusões
contrárias, isso, de forma alguma, implica na impossibilidade
da ação da vitamina como fator protetor, embora os
trabalhos mais recentes reacendam a questão do
potencial terapêutico das altas doses de vitamina
C.97,98
As disputas em torno de questões que
suscitam muitas divergências são profícuas, embora,
algumas vezes, geradoras de contundentes e
precipitadas conclusões.
Não menos diferente do que se discutiu
acima são as postulações feitas sobre as dietas
altamente calóricas, sobre a carne e a gordura, muitas delas
semelhantes ao que foi dito, no final da década de 60,
no século passado, sobre o efeito carcinogênico
do ciclamato em decorrência da interpretação de
resultados de estudos conduzidos em modelos
experimentais inadequados,99,100 desconsiderado, mais tarde,
e reintroduzido para o consumo
humano101.
O estudo feito sobre uma população de
48835 mulheres com riscos incidentes para câncer -
idade (50 a 79 anos) e estado hormonal (pós-menopausa)
- com o objetivo de testar o efeito da dieta pobre
em gordura (19541mulheres - 40%), contra o
controle (29294 mulheres - 60%), no desenvolvimento do
câncer, resultou a conclusão de que a dieta não reduziu
o risco de câncer no período de duração do estudo
(8,1 anos)102. Conclusões semelhantes foram obtidos
para os cânceres de mama103 e de
ovário104.
A dieta, de um modo geral, em estudos
epidemiológicos105, tem sido
apontada como possível fator de risco para o aparecimento de
câncer colorretal. Contudo, são as dietas ricas em
gorduras que têm sido envolvidas como maior fator de
risco para o câncer do intestino grosso, mama, próstata
e, possivelmente os cânceres de ovário, endométrio
e pâncreas106,107.
Outras conclusões foram, também,
retiradas de dados obtidos de estudos populacionais em
países em que há elevado consumo de dieta rica em
gordura comparado com o consumo de dieta pobre em
gordura. Na primeira situação, há maior incidência de
morte por câncer de mama e do cólon, com substancial,
mas não conclusiva evidência de que a associação é
mais forte quando se trata de gordura total do que para
um tipo específico de gordura _ isto é, se
saturada, insaturada ou
polinsaturada108.
Há indícios de relação positiva de maior
risco para câncer de mama com o uso alimentar de
gordura saturada em mulheres acima de 50
anos109. Assim como, na mesma população, pode ser demonstrada
a relação do aumento da ingestão de gordura
total saturada e mono-insaturada com maior risco para
o câncer de intestino grosso, mas não com o
de mama110,111.
A história da dieta gordurosa tem paralelo
com a dieta altamente calórica cujos substratos são
os carboidratos, bem como com o grau de atividade
física e os gastos energéticos. Os alimentos de alto
teor energético (açucares e gorduras) poderiam ser
relacionados à etiologia do câncer em função de seus
requerimentos metabólicos e as disfunções
conseqüentes envolvendo principalmente a resistência à insulina e
a intolerância à
glicose112,113.
Por esses mecanismos e vias metabólicas
têm se tentado explicar o elevado índice e o maior risco
de incidência de câncer e de óbitos
câncer-dependente na população com diabete tipo II, entre os obsesos e
os sedentários112-116, muito mais do que por ação
epitelial direta de elementos constantes naqueles tipos de
dieta com ou sem a participação ou interferência
metabólica de microorganismos da flora intestinal.
Em relação aos alimentos gordurosos, a
suspeita está alicerçada na verificação de que a
freqüência de aparecimento do câncer colorretal é maior
entre os povos em que 30-40% ou mais da caloria
total ingerida foi proveniente de gordura, contrário ao
que ocorre entre os que tiveram esse elemento como
fonte de não mais de 10% do total da caloria
ingerida117,118.
Os óleos vegetais, por sua vez, teriam
efeito protetor como foi observado por Stoneham e
col.119 em relação ao óleo de oliva pela influência
exercida, na luz intestinal, sobre os ácidos biliares e
metabolismo das poliaminas dentro dos enterócitos, inibindo a
progressão da mucosa normal ao pólipo.
O excesso de carne estaria incriminado
por causa das aminas heterocíclicas (AHCs). As
carnes preparadas em altas temperaturas têm suas
proteínas e seu conteúdo de creatinina desnaturadas pelo
calor, dando origem às AHCs. Esses carcinógenos
químicos - as AHCs - são vários e provêm dos
aminoácidos, das proteínas e da creatinina quando são expostos
a altas temperaturas. Sob esses aspectos,
alimentação "saudável" seria rica em frutas, verduras e
legumes, pobre em gordura animal carne e em carboidratos
de alto teor energético; isto é, o conteúdo calórico
proveniente das gorduras deveria estar abaixo de 10%
do valor total de caloria ingerida, os carboidratos
ingeridos deveriam ter baixo índice glicêmico e a ingestão
de carne magra deveria ficar abaixo de
300g/semanais, constituindo-se principalmente de carne mal
passada120,121.
A despeito das aparentes evidências e
diversidades de hipóteses relativas aos diferentes tipos de
dietas relacionadas ao câncer e a mortalidade
decorrente, os resultados de estudos epidemiológicos de
maior porte acumulam subsídios para a orientação de
que outras investigações precisam ser feitas para dar
confirmação consistente à relação
dieta-câncer.122
O maior conhecimento dos fatores de riscos do grupo chamado de "fatores variáveis" está mais
na possibilidade de sua modificação do que, pelo menos
a princípio, na prova cabal do mecanismo de ação e
da maior ou menor efetividade da ação, seja ela a
agressora ou a protetora. Por enquanto, para não cometer
erros, o mais fácil é lembrar que em termos de dieta,
excluindo as condições mórbidas que determinam a
restrição absoluta ou relativa de determinados grupos de
alimentos, o "veneno" está muito mais na quantidade do
que na qualidade daquilo que é ingerido.
Ante a diversidade de fatores - de
proteção ou de agressão - é possível estalecer um guia de
orientação simples e concico, dirigido para as
medidas preventivas que, na pratica médica, para qualquer
moléstia podem ser agrupadas nas seguintes categorias:
1. Medidas cientificamente provadas quanto à eficácia e à segurança ao longo do tempo.
2. Medidas que são eficazes, mas que ao
longo do tempo provocam efeitos colaterais indesejáveis
3. Medidas que são provavelmente
efetivas e seguras.
4. Medidas que são consideradas
ineficazes e,
5. Medidas que não tem base cientiífica
nem medida de efetividade e segurança.
Para a prevenção do câncer colorretal, o
que está cientificamente provado quanto à eficácia e
segurança é o exame periódico de colonoscopia -
acessorada pelo exame proctológico e pesquisa de sangue
oculto nas fezes, para todas as pessoas acima de 50 anos
de idade, para os menores de 50 anos com história
familiar de câncer do intestino grosso ou com sintomas
e sinais intestinais suspeitos e para as pessoas com
doença intestinal inflamatória ou outros fatores de
riscos reconhecidos.
Baseado na inibição das prostaglandinas _
fator estimulador do crescimento dos pólipos -
pelos antinflamatórios não esteroidais e alicerçados na
sugestão de resultados de estudo experimentais
e epidemiológicos humanos, de que a aspirina e
outros antiinflamatórios não esteroidais poderiam ter
efeito protetor contra o câncer colorretal, Thun e
col123 programaram testar essa hipótese num estudo
prospectivo sobre mortalidade numa população de 662500 adultos
que usavam aspirina cronicamente. Concluíram através
da análise dos resultados, que o uso regular de baixas
doses de aspirina pode reduzir o risco fatal do câncer
colorretal. Esse tipo de informação faz parte da categoria 2.
O mais impressionante efeito de
antiinflamatório na regressão de pólipos foi demonstrado com o uso
do sulindac124, potente inibidor da síntese
das prostaglandinas, via Cox-1 e Cox-2, regressão que
parece independer da inibição Cox. Contudo, essa
droga é contra-indicada numa série grande de situações
clínicas, tem efeitos colaterais indesejáveis e
freqüentes e, além disso, pouco tempo após a suspensão do
tratamento, os pólipos
reaparecem124(categoria 2).
As medidas provavelmente efetivas e seguras, do item 3, reúnem as dietas "balanceadas" com
uso limitado, não mais que 10% de gorduras saturadas
como fonte energética, com o uso regrado de alimentos
altamente calóricos (os carboidratos de um modo
geral); com o aumento do consumo de frutas e vegetais,
principalmente os ricos em fibras _ evitando, se
possível, os cereais _ com a diminuição da ingestão de
carne vermelha submetida a altas temperaturas; com a
diminuição ou abolição do consumo de bebidas
alcoólicas; com o abandono do hábito de fumar, inclusive na
forma passiva; com o aumento das atividades físicas,
de forma regular e com o controle do peso corporal.
Faz parte, mas são consideradas
ineficazes (item 4) a suplementação vitaminica (inclui a
vitamina C - apesar das controvérsias - o cálcio e a
vitamina D). Nesses casos, se não acertarmos no câncer,
estaremos acertando em outras doenças,
principalmente as cardiovasculares que matam tanto quanto ou
mais que o câncer colorretal.
Por fim, para uso em casos especiais e com caráter individual, temos os testes genéticos para
idendificação do risco de câncer hereditário e para o
aconselhamento genético destinado às seguintes pessoas:
1. História familiar de câncer
envolvendo parente com idade inferior a 50 anos;
2. Pessoas de família com polipose dos
cólons;
3. Pessoas de famílias em que vários
membros tenham tido câncer do intestino grosso;
4. Pessoas de família em que o câncer
aparece em parentes jovens;
5. Pessoas de família com múltiplos
cânceres (ovário, útero, mama, tireóide, sistema nervoso
central etc.).
Estabelecidas todas essas regras, os conselhos gerais a serem difundidos seriam, para todos os
tipos de doenças neoplásicas, os seguintes:
a. Dieta rica em vegetais e frutas, com baixo teor de gorduras saturadas (não mais que 10%
do valor catórico total ingerido) e limitada quantidade
de carboidratos de alto teor calóricos ("farinhas
brancas" e açúcar, em geral)
b. Suplemento diário de cálcio, vitamina D
e uso de polivitamínicos que contenha pelo menos
400 mg de acido fólico
c. Perder peso - mater o índice da
massa corpórea igual ou inferior a 25
d. Atividade física regular como preparo
físico para o desempenho das atividades civis e sociais
e. Abolir o cigarro e ostentar campanha contra o fumo em ambientes fechados lembrando que
ala de fumante e ala de não fumantes em restaurantes
não faz diferença alguma; lembrar que é proibido
fumar em recintos fechados;
f. Aconselhar o paciente a se submeter aos programas de rastreamento de lesões pré-malignas
de acordo com o que já está bem estabelecido
(pesquisa anual de sangue oculto nas fezes, exame
proctológico completo e, a cada 5 anos, a colonoscopia.
Em suma, o câncer colorretal é prevenível
e, também, curável; a chave para o alcance desses
objetivos é relativamente simples e pode ser aplicada
em escala populacional, sobretudo se formos capazes
de conscientizar cada médico, em particular,
independentemente da sua área especial de atuação e
proporcionar às pessoas o mais fácil alcance às
informações médicas expressas em termos simples sobre a
profilaxia e o diagnóstico precoce dessa neoplasia maligna.
ABSTRACT: The colorectal cancer is susceptible to prevention and curable. The key for those purposes is relatively simple and it can be applied in demographic scale. For that we should aware the doctors, independently of his specialization and provide people an easy way to reach medical information on prophylaxis and precocious diagnosis of that malignal tumor, above all, we should emphasize the protective and the risk factors mainly the ones that could be modified.
Key words: Colorectal cancer, environmental risks factors, protective factors, prevention.
Referências
1. Boyle P and Leon EL. Epidemiology of colorectal cancer.
Br Med Bull 2002;64:1-25.
2. Janout V, and Kolláróva H. Epidemiology of colorectal câncer.
http://publib.upol.cz/~obd/fulltext/medic145_1/Biomedical_Papers-145(1)_1.pdf)
3. Rocha dos Santos AM, Oliveira Ferreira JM, Oliveira JFP,
et al. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa
2006: Incidência de câncer no Brasil. Ministério da Saúde -
Secretaria de Atenção à Saúde - Instituto Nacional de Câncer, Rio
de Janeiro - INCA, 2005.
4. McLeish JA, Thursfield VJ, Giles GG. Survival from
colorectal cancer in Victoria: 10-year follow up of the 1987
management survey. ANZ J Surg 2002;72: 352-356.
5. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD: The mesorectum in
rectal cancer surgery: the clue to pelvic recurrence? Br J
Surg 1982;69:613-16
6. Heald, RJ, Ryall RDH. Recurrence and survival after
total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet1986; 2: 1479-82.
7. Heald RJ. Local recurrence do rectal cancer. Dis colon
Rectum 1987;30:572-74.
8. Heald RJ, Tha "holy plane"of rectal surgery. J Roy Soc
Med 1988;21:503-8.
9. Heald RJ, and Karanjia ND. Results of radical surgery
for rectal cancer. World J Surg 1992;16:848-857.
10. Heald RJ. Surgery for rectal cancer Results and
implications of total mesorectal excision (TME) Eu Surg 1997;29:102.
11. Heald RJ, Moran BJ, Ryall RD, et al: Rectal cancer:
the Basingstoke experience of total mesorectal excision,
1978_1997. Arch Surg 1998;133:894-99
12. Quirke, P., Durdey P, Dixon MF, Williams NS. Local
recurrence of rectal carcinoma due to inadequate surgical
excision. Lancet1986;2:996-99
13. Xing-Shu Dong, Hai-Tao Xu, Zhi-Wei Yu, et al. Effect
of extended radical resection for rectal câncer. World
J Gastroenterol 2003;9:970-973.
14. Cammà C, Giunta M, Fiorica F, Pagliaro L, Craxì A,
Cottone M. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer:
A meta-analysis. JAMA 2000;284:1008-15.
15. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind
C, Fietkau R, et al - German Rectal Cancer Study
Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy
for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351:1731-40.
16. Gerard A, Buyse M, Nordlinger B, et al.
Preoperative radiotherapy as adjuvant treatment in rectal cancer. Final
results of a randomized study of the European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Ann
Surg. 1988;208:606-614.
17. Reis Neto JA, Quilici FA, Reis JA Jr. A comparison
of nonoperative vs. preoperative radiotherapy in rectal
carcinoma. A 10-year randomized trial. Dis Colon
Rectum. 1989;32:702-710.
18. Påhlman L, and Glimelius B (for a work group).
Improved survival with preoperative radiotherapy in respectable
rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J
Med. 1997;336:980-987.
19. Mohiuddin M, Regine WF, Marks GJ, Marks JW.
High-dose preoperative radiation and the challenge of
sphincter-preservation surgery for cancer of the distal 2 cm of the
rectum. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;40:569-574.
20. Habr-Gama A, de Souza PM, Ribeiro U, Jr., Nadalin W,
Gansl R, Sousa AH, Jr., Campos FG, Gama-Rodrigues J. Low
rectal cancer: Impact of radiation and chemotherapy on
surgical treatment. Dis Colon Rectum 1998;41:1087_1096.
21. Habr-Gama A, Perez RO, Kiss DR, Rawet V, Scanavini
A, Santinho PM, Nadalin W. Preoperative
chemoradiation therapy for low rectal cancer. Impact on downstaging
and sphincter-saving operations.
Hepatogastroenterology 2004;51:1703_07.
22. Sticca RP, Rodriguez-Bigas M, Penetrante RB, Petrelli
NJ. Curative resection for stage I rectal cancer: Natural
history, prognostic factors, and recurrence patterns. Cancer
Investig 1996;14(5):491_97.
23. Mellgren A, Sirivongs P, Rothenberger DA, Madoff RD,
Garcia-Aguilar J. Is local excision adequate therapy for early
rectal cancer? Dis Colon Rectum 2000;43:1064_71
24. Nastro P, Beral D, Hartley J, Monson JR. Local excision
of rectal cancer: Review of literature. Dig Surg 2005;22:6_15.
25. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J,
Ribeiro U, Jr., Silva Sousa AH, Jr., Campos FG, Kiss
DR, Gama-Rodrigues J. Operative versus
nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer
following chemoradiation therapy: Long-term results. Ann
Surg 2004;240:711_17.
26. Habr-Gama A. Assessment and management of the
complete clinical response of rectal cancer to
chemoradiotherapy. Colorectal Disease 2006;8 (s3):21_24.
27. Chessin DB, Enker W, Cohen AM, Paty PB, Weiser
MR, Saltz L, et al. Complications after preoperative
combined modality therapy and radical resection of locally
advanced rectal cancer: A 14-year experience from a specialty service.
J Am Coll Surg 2005;200:876_82.
28. Hendren SK, O'Connor BI, Liu M, Asano T, Cohen Z,
Swallow CJ, Macrae HM, Gryfe R, McLeod RS. Prevalence of
male and female sexual dysfunction is high following surgery
for rectal cancer. Ann Surg 2005;242:212_223.
29. Madbouly KM, Remzi FH, Erkek BA, Senagore AJ,
Baeslach CM, Khandwala F, Fazio VW, Lavery IC. Recurrence
after transanal excision of T1 rectal cancer: Should we be
concerned? Dis Colon Rectum 2005;48:711_719.
30. Obrand DI, Gordon PH. Continued change in the
distribution of colorectal carcinoma. Br J Surg 1998;85:246-248.
31. Erkek B, Ozkan N, Bayar S, Genc V, Ekrem U, Kuzu A,
Aribal D. Subsite distribution of colorectal carcinoma and
implications for screening; a retrospective audit of 1771
cases. Hepatogastroenterology. 2007;54:77-80.
32. Qing SH, Rao KY Jiang HY, Wexner SD. Racial differences
in the anatomical distribution of colorectal cancer: a study
of differences between American and Chinese patients. World
J Gastroenterol 2003;9:721-725.
33. Mandel JS, Church TR, Ederer F, et al.: Colorectal
cancer mortality: effectiveness of biennial screening for fecal
occult blood. J Natl Cancer Inst 1999;91:434-37.
34. Santos Jr JCM. Contribuição à campanha nacional
de conscientização sobre o câncer do intestino grosso - A
questão da prevenção e do diagnóstico precoce. Rev bras
Coloproct, 2003;23:32-40 (dados corrigidos).
35. Abrapreci http://www.abrapreci.org/
36. Lynch HT, Smyrk T: An update on Lynch syndrome.
Curr Opin Oncol 1998;10:349-56.
37. Vasen HFA, Stormorken A, Menko FH, Nagengast
FM, Kleibeuker JH, Griffioen G, et al. MSH2 mutation carriers
are at higher risk of câncer than MLH1 mutation carriers: A
Study of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. J
Clin Oncol 2001;19:4074-80.
38. Lynch HT, Lemon SJ, Karr B, Franklin B, Lynch JF,
Watson P, Tinley S, Lerman C and Carter C. Etiology, natural
history, management and molecular genetics of hereditary
nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes): genetic
counseling implications Cancer Epidemiol Biomark Prev 1997; 6:
987-91.
39. Peltomaki P, Aaltonen L, Sistonen P, Pylkkanen L, Mecklin
J, Jarvinen H, et al. Genetic mapping of a lócus predisposing
to human colorectal cancer. Science 1993;260: 810-12.
40. Curia MC, Palmirotta R, Aceto G, Messerini L, Verý MC
, Crognale S, et al. Unbalanced Germ-Line Expression of
hMLH1 and hMSH2 Alleles in Hereditary Nonpolyposis
Colorectal Câncer. Câncer Res 1999;59:3570-75.
41. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM & Lynch HT -
The International Collaborative Group on Hereditary
Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis
Colon Rectum 1991;34:424-25.
42. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP & Lynch HT - New
clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal
cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the
International Collaborative group on HNPCC.
Gastroenterology 1999;116:1453-56.
43. Cutait R, Cotti G, Vasconcelos e Silva R, Garicochea B,
Gomes da Cruz M e Aoki R. Diagnóstico clínico de
HNPCC: caracterização de famílias "Amsterdam" positivas. Rev
bras Coloproct, 2005;25:6-11.
44. Valadão M, Castro LS . Câncer colorretal herditário. Rev
Col Bras Cir 2007;34:193-200.
45. Cutait R. Registros de Câncer Colorretal Hereditário.
In: HNPCC - Câncer colorretal hereditário não-polipose. 1ª
ed., São Paulo, Ernesto Reichman, 2004.
46. Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, et al: Cancer risk in
families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed
by mutation analysis. Gastroenterology 1996; 110:1020-27.
47. Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, et al: Life-time risk
of different cancers in hereditary non-polyposis co
colorectal câncer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer 1995;64:430-433.
48. Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, et al: Cancer
risk associated with germline DNA mismatch repair gene
mutations. Hum Mol Genet 1997;6:105-110.
49. De Jong AE, Hendriks YMC, Kleibeuker JH, Boer
SY, Cats A, et al. Decrease in mortality in Lynch
syndrome families because of surveillance
Gastroenterology 2006;130:665-71.
50. De Jong AE, Morreau H, Van Puijenbroek M, Eilers
PHC, Wijnen J, Nagengast FM, et al. The role of mismatch
repair gene defects in the development of adenomas in patients
with HNPCC. Gastroenterology 2004;126:42-48.
51. Fernandes GO, Pereira Jr JJ, França MAV, Costa JHG.
Polipose adenomatosa familiar atenuada. Rev bras
Coloproct 2007;27:179-84.
52. Chung DC, Rustgi AK. The hereditary nonpolyposis
colorectal cancer syndrome: genetics and clinical implications. Ann
Intern Med. 2003;138:560-70.
53. Hampel H, Frankel WL, Martin E, Arnold M, Khanduja K,
et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary
nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med. 2005;352:1851-60.
54. Pinol V, Castells A, Andreu M, Castellvi-Bel S, Alenda
C, Llor X, et al. Gastrointestinal Oncology Group of the
Spanish Gastroenterological Association. Accuracy of
revised Bethesda guidelines, microsatellite instability,
and immunohistochemistry for the identification of patients
with hereditary nonpolyposis colorectal cancer.
JAMA 2005;293:1986-94.
55. Lynch HT, and Lynch PM. Molecular Screening for the
Lynch Syndrome - Better Than Family History? New Engl J
Med 2005;352:1920-22.
56. Hampel H, Frankel WL, Martin E, Arnold M, Khanduja
K, Kuebler P, et al. New Engl J Med 2005;352:1851-60.
57. Galiatsatos P, Foulkes WD. Familial adenomatous
polyposis. Am J Gastroenterol 2006;101:385-98.
58. Guillem JG, Smith AJ, Puig-La Calle J, et al:
Gastrointestinal polyposis syndromes. Curr Probl Surg 1999;36:217-23.
59. Guillem JG, Wood WC, Moley JF, Berchuck A,
Karla BY, Mutch DG, et al. Review of current role of
risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndromes. Ann
Surg Oncol 2006;13: 1296-1321.
60. Laurent-Puig P, Béroud C and Soussi T. APC gene:
database of germline and somatic mutations in human tumors and
cell line. Nucleic Acids Res 1998,26:269-70.
61. Halliwell B. Mechanisms involved in the generation of
free radicals. Pathol Biol (Paris) 1996;44:6-13. .
62. Wang D, Kreutzer DA, Essigmann JM. Mutagenicity
and repair of oxidative DNA damage: insights from studies
using defined lesions. Mutat Res 1998;400:99-115.
63. Shibutani S, Takeshita M, Grollman AP. Insertion of
specific bases during DNA synthesis past the oxidation-damaged
base 8-oxodG. Nature 1991;349:431-34.
64. Nghiem Y, Cabrera M, Cupples CG, Miller JH. The
mutY gene: a mutator locus in Escherichia coli that generates
G.C_T.A transversions. Proc Natl Acad Sci U S A.
1988;85:2709-13.
65. Michaels ML, Miller JH. The GO system protects
organisms from the mutagenic effect of the spontaneous lesion
8-hydroxyguanine (7,8-dihydro-8-oxoguanine). J
Bacteriol 1992;174:6321-5.
66. Thomas D, Scot AD, Barbey R, Padula M, Boiteux
S. Inactivation of OGG1 increases the incidence of
G.C°T.A transversions in Saccharomyces cerevisiae: evidence
for endogenous oxidative damage to DNA in eukaryotic cells.
Mol Gen Genet 1997;254: 171-8.
67. Croitoru ME, Cleary SP, Di Nicola N, Manno M, Selander
T, Aronson M, et al. Association between biallelic and
monoallelic germline MYH gene mutations and colorectal cancer risk.
J Natl Cancer Inst 2004;96: 1631-34.
68. Jones S, Lambert S, Williams GT, Best JM, Sampson
JR, Cheadle JP. "Increased frequency of the k-ras G12C
mutation in MYH polyposis colorectal adenomas". Br J Cancer
2004;90: 1591-93.
69. Jones S, Emmerson P, Maynard J, Best JM, Jordan S,
Williams GT, et al. Biallelic germline mutations in MYH predispose
to multiple colorectal adenoma and somatic (G:C-T:A)
mutations. Hum Mol Genet 2002;11: 2961-67.
70. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, Heinimann K, Fidalgo
P, Phillips RK, et al. Multiple colorectal adenomas,
classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH.
N Engl J Med 2003;348: 791-99.
71. Burt R, Neklason DW: Genetic testing for inherited
colon cancer. Gastroenterology 2005; 128: 1696-716.
72. .Bussey HJR. Genetic and epidemiological features of
familial polyposis coli. In: Bussey HJR, ed. Familial Polyposis
Coli. Baltimore, Md: Johns Hopkins University Press; 1975: 9-17.
73. Doxey BW, Kuwada SK, Burt RW: Inherited
polyposis syndromes: molecular mechanisms, clinicopathology,
and genetic testing. Clin Gastroenterol Hepatol
2005;3:633-41.
74. Campos FG, Habr-Gama A, Kiss DR Atuí FC, Katayama
F, et al. Manifestações extra cólicas da polipose
adenomatosa familiar: incidência e impacto na evolução da doença.
Arq Gastroenterol 2003;40:92-8.
75. Wennstrom J, Pierce ER, McKusick VA. Hereditary
benign and malignant lesions of the large bowel. Cancer
1974;34: 850-57.
76. Smud D, Augustin G, Kekez T, Kinda E, Majerovic M,
Jelincic Z. Gardner's syndrome: Genetic testing and colonoscopy
are indicated in adolescents and young adults with
cranialosteomas: A case report. World J Gastroenterol 2007; 13: 3900-903.
77. Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM, Weiss MM,
Mathus-Vliegen EM, et al. Germline mutations in APC and
MUTYH are responsible for the majority of families with
attenuated familial adenomatous polyposis Clin Genet 2007;71:427-33.
78. Wills JC, and Burt RW. Hereditary aspects of colon
câncer. Ochsner J 2002;4:129-38.
79. Burt RW. Colon cancer screening.
Gastroenterology. 2000;119:837_53.
80. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and
meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J
Gastroenterol. 2001;96:2992_3003.
81. Colon Cancer - A Major Problem For Diabetics.
American Cancer Society, 2006-
http://www.cancer.org/docroot/NWS/content
NWS_1_1x_Colon_Cancer_A_Major_Problem_For_ Diabetics.asp
82. Meyerhardt JÁ, Catalano PJ, Haller DG, Mayer RJ, et
al. Impact of Diabetes Mellitus on Outcomes in Patients
With Colon Câncer. J Clin Oncol 2003;21:433-40.
83. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk
of colorectal cancer: A meta-analysis. J Natl Cancer
Inst 2005;97:1679-87.
84. Autier P and Gandini S. Vitamin D supplementation and
total mortality _ a meta-analisys of randomized controlled
trials. Arch Intern Med 2007;167:1730-37.
85. Scraggy R Seasonality of cardiovascular disease mortality
and the possible protective effect of ultra-violet radiation. Int
J Epidemiol. 1981;10:337-41.
86. Lim HS, Roychoudhuri R, Peto J, Schwartz G, Baade P,
Moller H. Cancer survival is dependent on season of diagnosis
and sunlight exposure Int J Cancer 2006;119:1530-36.
87. Ordonez-Moran P. Larriba MJ, Pendas-Franco N, et al.
Vitamin D and cancer: an update of in vitro and in vivo data.
Front Biosci 2005,10:2723-49.
88. Banerjee P, Chatterjee M. Antiproliferative role of vitamin
D and its analogs - a brief overview. Mol Cell
Biochem 2003:253:247-254.
89. Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in
the supportive treatment of cancer: prolongation of survival
times in terminal human cancer. Proceeding of the
National Academy of Sciences 73:3685-3689, 1976.
90. Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in
the supportive treatment of cancer: reevaluation of
prolongation of survival times in terminal human cancer. Proceeding of
the National Academy of Sciences 75:4538-4542, 1978.
91. Murata A, Morishige F, Yamaguchi H. Prolongation of
survival times of terminal cancer patients by administration of
large doses of ascorbate. Inter J Vitamin and Nutrit
Res 1982;23(Supp):101-113.
92. Li Y, Schellhorn HE New Developments and novel
Therapeutic perspectives for Vitamin C - A critical review. J Nutr
2007,137: 2171-84.
93. Nishikimi M, Koshizaka T, Ozawa T, Yagi K. Occurrence
in humans and guinea pigs of the gene related to their
missing enzyme L-gulonogamma-lactone oxidase. Arch
Biochem Biophys 1988;267:842_6.
94. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi
K. Cloning and chromosomal mapping of the human
nonfunctional gene for L-gulono-gamma-lactone oxidase, the enzyme for
L-ascorbic acid biosynthesis missing in man. J Biol
Chem. 1994;269:13685_88.
95. Creagan ET, Moertel CG, O'Fallon JR, Schutt AJ,
O'Connell MJ, et al. Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid)
therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled
trial. New Engl J Med 1979; 301:687-690.
96. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J,
O'Connell MJ, and Ames MM. High-dose vitamin C versus placebo
in the treatment of patients with advanced cancer who have
had no prior chemotherapy. A randomized
double-blind comparison. New Engl J Med 1985;312:137-14.
97. Assouline S, Miller WH. High-dose vitamin C
therapy: renewed hope or false promise? CMAJ 2006;174: 956-957.
98. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP,
et al. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively
kill cancer cells: Action as a pro-drug to deliver hydrogen
peroxide to tissues. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:13604-9.
99. Price JM, Biava CG, Oser BL, Vogin EE, Steinfeld J, Ley
HL. Bladder tumors in rats fed cyclohexylamine or high doses of
a mixture of cyclamate and saccharin. Science
1970;167:1131-32.
100. Oser BL, Carson S, Cox GE, Vogin EE, Sternberg SS.
Chronic toxicity study of cyclamate: saccharin (10:1) in rats.
Toxicology 1975;4:315-30.
101. Bopp BA, Sonders RC, Kesterson JW. Toxicological
aspects of cyclamate and cyclohexamine. Crit Rev Toxicol
1986;16: 213-306.
102. Beresford SAA, Johnson KC, Ritenbaugh C, Lasser
NL, Snetselaar LG, et al. Low-fat dietary pattern and risk
of colorectal cancer - The Women's Health Initiative
Randomized Controlled Dietary Modification Trial.
JAMA. 2006;295:643-54.
103. Prentice R, Caan B, Chlebowski RT, Patterson R, Kuller
LH, et al. Low-Fat dietary pattern and risk of invasive breast
cancer: The Women's Health Initiative Randomized
Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295:629-42.
104. Prentice RL. Thomson CA, Caan B, Hubbell FA,
Anderson GL, Beresford SAA, et al. Low-fat dietary pattern and
cancer incidence in the Women's Health Initiative
Dietary Modification Randomized Controlled Trial. JNCI J
Natl Cancer 2007;99:1534-43.
105. Neves FJ, Koifman R J, Mattos IE Mortalidade por câncer
de cólon e reto e consumo alimentar em capitais
brasileiras selecionadas. Rev bras epidemiol 2006;9:112-120.
106. U.S. Department of Health and Human Services: The
Surgeon General's Report on Nutrition and Health, DHHS (PHS)
Publ. No. 88-50210. Washington, DC: Dept. of Health and
Human Services, Public Health Service, 1988.
107. National Research Council, Committee on Diet and
Health, Food and Nutrition Board, Commission on Life Sciences.
Diet and Health: Implications for reducing chronic disease
risk. Washington, DC: National Academy Press, 1989.
108. Hursting SD, Thornquist M and Henderson MM. Types
of dietary fat and the incidence of cancer at five sites. Prev
Med 1990;19:242-53.
109. Howe GR, Tomio HT, Gregory H, et al. Dietary factors
and risk of breast cancer: Combined analysis of 12
case-control studies. J Natl Cancer Inst 1990;82:561-69.
110. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, et al.: Relation
of meat, fat, and fiber intake to the risk of colon cancer in
a prospective study among women. N Engl J Med 1990;323:1664-72.
111. Willett WC, Hunter DJ, Stampfer MJ, et al.: Dietary fat
and fiber in relation to risk of breast cancer. JAMA
1992;268:2037-44.
112. Bruce WR, Giacca A, Medline A. Possible mechanism
relating diet and risk o colon câncer. Cancer Epidemiol Biomark
Prev 2000;9:1271-79.
113. Colangelo LA, Gapstur SM, Gann PH. Colorectal
cancer mortality and factors related to the insulin resistance
syndrome - Association of insulin resistance syndrome and
colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002;11:385-91.
114. Krichevsky D, Webe MM, Buck CL, Klurfeld DM.
Calories, fat and cancer. Lipids 1986;21:272-74.
115. McKeown-Eyssen G. Epidemiology of colorectal
câncer revisited: are serum triglycerides and/or plasma
glucose associated with risk? Cancer Epidemiol Biomark
Prev 1994;3:687-95.
116. Giovannucci E. Insulin and colon câncer. Cancer Cause
Control 1995;6:164-79.
117. Rose DP, Boyar AP, Wynder EL: International
comparisons of mortality rates for cancer of the breast, ovary, prostate,
and colon, and per capita food consumption. Cancer1986,
58:2363-71.
118. Reddy BS: Dietary fat and its relationship to large
bowel cancer.Cancer Res 1981,41:3700-5.
119. Stoneham M, Goldacre M, Seagroatt V, Gill L. Olive oil,
diet and colorectal cancer: an ecological study and a hypothesis.
J Epidemiol Community Health 2000;54:756-60.
120. Adamson RH, Thorgeirsson UP. Carcinogens in
foods: heterocyclic amines and cancer and heart diseases. Adv
Exp Med Biol 1995;369:211-20.
121. Chao A, Thun MJ, Connell CJ, McCullough ML, Jacobs
EJ, et al. Meat consumption and risk of colorectal
cancer. JAMA 2005;293:172-82.
122. Masayo K, Kenji W, Koji T,
Shinkan T, Hideaki
T,Yoshiyuki W, et al. Diet and colorectal cancer mortality: Results from
the Japan Collaborative Cohort study. Nutr Cancer
2004;50: 23-32.
123. Thun MJ, Namboodiri MM, and Heath CW. Aspirin use
and reduced risk of fatal colon câncer. New Engl J
Med 1991;325:1593-96.
124. Labayle D, Fischer D, Vielh P, Drouhin F, Pariente A, et
al. Sulindac causes regression of rectal polyps in
familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 1991;101:635-39.
Endereço para correspondência:
Júlio César M Santos Jr
Av Min Urbano Marcondes, 110
12515-230 Guaratinguetá, SP
E-mail: instmed@provale.com.br
Recebido em 10/10/2007
Aceito para publicação em 11/11/2007
Trabalho realizado na Seção de Coloproctologia do Departamento de Cirurgia do Hospital e Maternidade Frei Galvão de Guaratinguetá, SP.