ARTIGOS ORIGINAIS
A IMPORTÂNCIA DA SUSPEIÇÃO CLÍNICA NO DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO
The Importance of Clinical Suspicion on the Diagnosis and Treatment of Hereditary Colorectal Cancer
1 Marcus valadÃo, 2 guilherme graziosi, 1marcio carneiro, 1 ricardo ary LEAL, 3 ANTONIO ABÍLIO P. SANTA ROSA, 2 ricardo almeida, 4 roberto jamil muharre
1 Staff da II Clínica Cirúrgica do Hospital Geral de Bonsucesso , HGB, Rio de Janeiro,RJ; 2 Residente da II Clínica Cirúrgica do Hospital Geral de Bonsucesso, HGB, Rio de Janeiro,RJ; 3 Geneticista Clínico do Hospital Geral de Bonsucesso, HGB, Rio de Janeiro,RJ; 4 Chefe da II Clínica Cirúrgica do Hospital Geral de Bonsucesso, HGB, Rio de Janeiro, RJ.
RESUMO: Neste trabalho relatamos o caso de um paciente portador de síndrome de Lynch (HNPCC) que desenvolveu câncer retal metacrônico em curto intervalo de tempo após tratamento do tumor primário (câncer de cólon direito). O objetivo deste relato de caso é salientar a importância da suspeição clínica no diagnóstico de câncer colorretal hereditário e suas implicações terapêuticas.
Descritores: Câncer colorretal hereditário, diagnóstico, tratamento.
INTRODUÇÃO
Neoplasia maligna mais comum do tubo digestivo, o câncer colorretal (CCR) teve sua incidência
aumentada nos últimos anos, principalmente em
áreas consideradas de baixo risco (países em
desenvolvimento). Aproximadamente 80% dos pacientes
desenvolvem o câncer colorretal (CCR) de forma
esporádica, enquanto que em 20% há uma suscetibilidade
hereditária à neoplasia. Estima-se em cerca de meio
milhão o número de óbitos por esta doença a cada ano,
com tendência a queda na mortalidade nos últimos anos
1. No Brasil, o CCR é a quinta neoplasia maligna
mais diagnosticada (ocupando segundo lugar na região
Sudeste) e a quarta causa de morte por câncer
2-3. São condições hereditárias freqüentemente associadas
a CCR: a polipose adenomatosa familiar (PAF) e o
câncer colorretal hereditário não polipose (HNPCC),
também denominada síndrome de Lynch
4-5.
Das formas hereditárias, o câncer
colo-retal hereditário não polipose (HNPCC) é a mais
comum, sendo responsável por 20 - 30% destes, o que
equivale a 3% a 5% de todas as neoplasias
colorretais1. Classicamente como é conhecida, a síndrome de Lynch I e
II é uma doença autossômica dominante sendo cinco
vezes mais freqüente que a polipose adenomatosa
familiar (PAF)2 e é decorrente de mutações em genes
responsáveis pelo reparo do DNA. O
envolvimento colônico isolado ocorre na síndrome Lynch I,
enquanto no subtipo II ocorre câncer colorretal associado
a neoplasias em outros órgãos, como de endométrio,
ovário, mama, estômago, intestino
delgado,sistema hepatobiliar, pâncreas, ureter e de pelve
renal3. A penetrância está em torno de 80%
4,6, ou seja, indivíduos que herdam esta mutação têm uma chance de
aproximadamente 80% de desenvolvimento de CCR.
Em HNPCC, as neoplasias tendem a ocorrer preferencialmente no cólon direito (60-70%
ocorrem proximalmente à flexura esplênica), mais
precocemente (por volta dos 45 anos de idade), têm taxa aumentada
de tumores metacrônicos e sincrônicos (20%), ao
contrário do que ocorre na forma esporádica, as quais
são diagnosticadas em pacientes com média de 65 anos e
predominam no cólon esquerdo. Ainda, no HNPCC há
uma proporção aumentada de tumores mucinosos e de
grau de diferenciação mais alto, bem como infiltração
linfática da margem tumoral7-9, entretanto, a sobrevida é
comparativamente melhor com relação aos casos
esporádicos, em parte devido à apresentação tumoral menos
avançada e, mesmo comparações estádio a estádio,
demonstraram vantagem de sobrevida em HNPCC sobre
pacientes com câncer colo-retal esporádico no estádio III.
10
Em decorrência da ausência de sinais
clínicos capazes de predizer a suscetibilidade a HNPCC, a
história familiar tem sido o método principal em
identificar pacientes de risco. De modo a identificar tais
famílias, em 1990, o Grupo Colaborativo Internacional
(ICG) em HNPCC criou os critérios de
Amsterdam9, objeto de revisão posterior por serem demasiado
restritivos ao excluir membros da família que apresentassem
tumores extracolônicos. Esses critérios foram
expandidos, dando origem aos critérios de Amsterdam II
em contraposição aos originais (denominados a partir
de então, Amsterdam I), passando a considerar as
outras neoplasias como parte integrante do espectro
de HNPCC. Ambos os critérios são apresentados
abaixo.
Critérios de Amsterdam I (1990) 9
· Pelo menos três parentes afetados;
· Um paciente acometido deve ser
parente de primeiro grau dos outros dois;
· Duas ou mais gerações acometidas;
· Pelo menos um dos parentes
acometidos com diagnóstico de CCR antes dos 50 anos;
· Exclusão de PAF;
· Tumores examinados histologicamente.
Critérios de Amsterdam II 11
· Identificação clínica do HNPCC
requer três ou mais parentes com neoplasia associada
a HNPCC (CCR ou câncer de endométrio, intestino
delgado, ureter ou pelve renal) mais o seguinte:
· Pelo menos três ou mais familiares
com neoplasias associadas à HNPCC (CCR ou câncer
de endométrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal);
· Um paciente acometido deve ser
parente de primeiro grau dos outros dois;
· Duas ou mais gerações acometidas;
· Pelo menos um indivíduo afetado
diagnosticado antes de 50 anos;
· Exclusão de PAF em quaisquer casos
de CCR;
· Tumores examinados histologicamente.
Apesar do crescente conhecimento das bases genéticas de HNPCC, ainda não está
completamente estabelecido um algoritmo para testagem
genética em pacientes de risco. Muitos autores
advogam que o teste inicial para identificação
desta síndrome seria a pesquisa de instabilidade
de microssatélites (Microsatellite instabilility -
MSI). A análise é realizada em um painel de
cinco marcadores já padronizados. A MSI é pesquisada
pela comparação de seqüências de microssatélites
das células tumorais com as do tecido normal, sendo
classificada de acordo com o número de marcadores
onde for detectada instabilidade, em MSS
(stable) quando nenhum marcador mostra instabilidade, MSI-L
(low) quando se observa instabilidade em um marcador,
e MSI-H (high) quando houver instabilidade em
dois ou mais marcadores. Variabilidade entre estes
dois clones celulares indica MSI12. Diante disso, o
Instituto Nacional de Câncer americano (NCI)
desenvolveu os critérios de Bethesda durante a
conferência de consenso realizada em 1997. Esse consenso
sugere que pacientes que apresentem estes critérios
devam ser submetidos à pesquisa de instabilidade
de microssatélites para o diagnostico de HNPCC.
Bastante usados atualmente, estes critérios foram
submetidos à recente revisão de forma a aprimorar a
identificação das famílias em risco. Ambos seguem
abaixo:
Critérios de Bethesda (1997) 13
· CCR em famílias que preenchem os
critérios de Amsterdam;
· Dois tumores relacionados à HNPCC,
incluindo CCR sincrônico ou metacrônico, ou
associado com neoplasias extracolônicas (endométrio,
ovário, gástrico, hepatobiliar, de intestino delgado ou
carcinoma de células transicionais de ureter ou pelve renal);
· CCR e um parente de primeiro grau
com CCR e/ou neoplasias extra-colônicas associadas
a HNPCC, e/ou adenoma colorretal, sendo pelo menos um dos cânceres diagnosticado antes dos 50 anos e
o adenoma diagnosticado antes dos 40 anos;
· CCR ou carcinoma de endométrio em
idade inferior a 45 anos;
· CCR localizado em cólon direito com
um padrão indiferenciado (sólido, cribiforme) ao
exame histopatológico em idade inferior a 45 anos;
· CCR com células em anel de sinete
em idade inferior a 45 anos;
· Adenoma colorretal em idade inferior
a 40 anos.
Critérios de Bethesda revisados 14
· CCR diagnosticado em idade inferior a
50 anos
· Presença de tumores
colorretais sincrônicos, metacrônicos ou outras
neoplasias extracolônicas associadas a HNPCC
diagnosticadas em qualquer idade;
· CCR com MSI-H diagnosticado antes
dos 60 anos;
· CCR em indivíduos com um ou mais
parentes de primeiro grau acometidos por neoplasias
associadas a HNPCC, sendo uma destas diagnosticada antes dos 50 anos;
· CCR em indivíduos com dois ou mais
parentes de primeiro grau acometidos por neoplasias
associadas a HNPCC independentemente da idade
Apesar da inexistência de consenso na
literatura a respeito do algoritmo mais indicado a ser
utilizado no rastreamento do HNPCC, há uma tendência
a se seguirem algumas etapas na identificação dos
portadores da síndrome. O primeiro passo seria a
utilização dos critérios clínicos descritos acima para
identificar as famílias suspeitas, sendo os de Bethesda os
mais amplamente utilizados. A partir daí, os indivíduos
identificados seriam submetidos à pesquisa de
instabilidade de microssatélites e imuno-histoquímica no
tecido tumoral, de forma a identificar as proteínas ausentes
e inferir, desse modo, o gene mutado. O terceiro
passo (padrão-ouro) seria a realização do
seqüenciamento genético15.
O planejamento do tratamento é baseado
na divisão dos pacientes em 3 grupos: 1)Pacientes
com diagnóstico de HNPCC confirmado que
apresentam câncer colorretal; 2)Pacientes com HNPCC
confirmado, mas sem câncer e 3)Pacientes de risco
para HNPCC, mas que não têm condições de realizar
a testagem genética. O primeiro grupo (pacientes
com CCR e diagnóstico confirmado de HNPCC) deve
ser tratado por colectomia total com anastomose
íleo-retal16 devido à alta incidência de CCR metacrônico (mais
de 40% em 10 anos). Estes pacientes devem ser acompanhados com exame endoscópico do coto retal
remanescente, devido ao risco aumentado de
câncer. Nos casos raros onde houver tumor retal sem
associação com tumor colônico pode ser realizado
proctocolectomia total com anastomose íleo-anal com bolsa ileal em "J".
No segundo grupo (pacientes sabidamente portadores de mutação em genes de reparo e que
ainda não desenvolveram câncer), existe controvérsia
quanto à realização de colectomia total profilática
com anastomose íleo-retal, haja visto que HNPCC é
uma condição de penetrância elevada (80%), mas não
completa15-17. Este pormenor abre a possibilidade de
que, ao se utilizar tal critério para definir intervenções
cirúrgicas, pacientes portadores de mutações nos genes
de reparo e que tenham uma chance de 20% de nunca virem a desenvolver CCR sejam submetidos a
cirurgias de grande porte desnecessariamente
18-20. Há uma tendência mundial em não se realizar cirurgia
profilática, sendo a conduta mais aceita o seguimento rigoroso
com colonoscopia anual ou bianual, iniciando-se aos 25
anos, além de endoscopia digestiva alta e exames de
imagem abdominal e pélvica. Para pacientes após a
menopausa ou com prole completa, a profilaxia
cirúrgica através de histerectomia total abdominal com
salpingo-ooforectomia bilateral pode ser oferecida, sem
haver, no entanto, evidências científicas estabelecidas de
sua eficácia. 21,22
Para o terceiro grupo (pacientes sem
câncer que desconhecem seu status de portador de
mutações em genes de reparo e sem previsão de virem a
se submeter à testagem genética em curto prazo),
não deve ser indicado cirurgias profiláticas, e sim
seguimento rigoroso com exames periódicos, da mesma
forma devendo todos eles serem considerados como
potenciais portadores de HNPCC até prova em
contrário.
Este artigo se propõe a ressaltar a
importância da suspeita clínica no diagnóstico de HNPCC e
suas implicações no manejo terapêutico desses pacientes,
a partir de um relato de caso de um paciente com
câncer colorretal tratado no nosso
serviço.
RELATO DO CASO
Paciente E.M.S., sexo masculino, branco, 40 anos, natural de São Pedro da Aldeia (RJ), casado.
O quadro clínico iniciou-se com dor abdominal em
região hipogástrica, inicialmente em dias alternados, que
piorava após ingestão de certos alimentos. Nos seis
meses seguintes, a dor passou a ser contínua, em
pontada, de grande intensidade e estendendo-se também
para fossa ilíaca direita. Relatava mudança de hábito
intestinal com o surgimento de constipação. Negava
melena, náuseas ou vômitos. Houve ainda crescimento
de tumoração em topografia de fossa ilíaca direita,
anorexia e perda de peso de cerca de 8 kg no período.
Nos antecedentes pessoais, negava passados cirúrgicos ou de internações. Referia história de
tabagismo, tendo fumado dois a três maços por dia por
15 anos e parado havia oito. Etilismo social. Sem
co-morbidades.
Na história familiar observa-se pai falecido
de câncer colônico aos 43 anos de idade, mãe viva
sem históricos patológicos. Possui quatorze irmãos,
sendo doze vivos e dois falecidos, um deles por CCR e
outro de causa indeterminada. Segue abaixo o
heredograma (Figura 1).
Figura 1 - Heredograma. (quadradoo preto = Câncer colorretal.) |
Figura 2 - Espécime cirúrgico constituído por reto,
próstata, vesículas seminais, bexiga e todo o cólon remanescente. |
ABSTRACT: In this article we report the case of a patient with Lynch syndrome (HNPCC) who developed metachronic rectal cancer in a short time interval after the primary tumor had been treated (right colon cancer). The objective of this case report is to point out the importance of clinical suspicion in the diagnosis of hereditary colorectal cancer and its therapeutics implications.
Key words: Colorectal hereditary cancer, diagnosis, treatment.
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Endereço para correspondência:
Marcus Valadão
Rua Paissandu, 385/302 - Flamengo
22210-080
Rio de Janeiro - RJ
E-mail: marcusvaladao@terra.com.br
Recebido em 18/06/2008
Aceito para publicação em 29/07/2008
Trabalho realizado no Hospital Geral de Bonsucesso - Rio de Janeiro.